Étude génétique de la néphrolithiase dans la diathèse goutteuse

INTRODUCTION La néphrolithiase est une affection fréquente dont l'incidence rapportée est de 12 % dans les pays industrialisés. Le pic d'incidence se situe entre 20 et 40 ans. Les hommes sont deux à trois fois plus souvent touchés que les femmes. La diathèse goutteuse décrit une néphrolithiase d'acide urique ou d'oxalate de calcium et un pH urinaire bas (<5,5) en l'absence de pertes alcalines gastro-intestinales excessives ou d'un excès de protéines animales alimentaires. Une hyperuricémie, une hypertriglycéridémie et des antécédents d'arthrite goutteuse peuvent être présents. Les sujets goutteux sont singulièrement prédisposés à la formation de calculs. L'acidité persistante de l'urine est une manifestation courante de la goutte primaire, qui peut être accompagnée d'une néphrolithiase urique. En présence d'une augmentation de la concentration d'acide urique dans l'urine, la formation de calculs d'acide urique est encore facilitée.

Dans les formes primaires de néphrolithiase, les facteurs prédisposant les plus importants aux calculs rénaux sont : l'hypercalciurie, l'hyperoxalurie, l'hyperuricosurie, l'hypocitraturie, l'hypomagnésurie, l'hypersulfate urinaire, le faible volume d'urine, l'hypersodium urinaire, la cystinurie, l'infection, un pH urinaire constamment élevé ou bas. Une composante héréditaire a été mise en évidence pour plusieurs de ces anomalies, conduisant à l'hypothèse d'une prédisposition génétique à la néphrolithiase. Pirastu et ses collègues ont profité d'une petite population isolée de Sardaigne, caractérisée par une forte prévalence de néphrolithiase urique (UAN). La maladie montre un regroupement familial, bien que la transmission de l'UAN ne suive pas un schéma d'hérédité mendélienne simple, ce qui suggère que les facteurs héréditaires pourraient jouer un rôle important dans la sensibilité à l'UAN. Ils ont trouvé une association de l'UAN à un nouveau gène, appelé ZNF365, et en particulier à sa variante Ala62Thr, ce qui en fait un facteur de prédisposition candidat fort.

À l'unité de néphrologie, Ospedali Riuniti di Bergamo, nous suivons actuellement 560 patients atteints de néphrolithiase dont plus de 100 sont touchés par la diathèse goutteuse. 50% de tous les patients atteints de diathèse goutteuse ont une familiarité avec la formation de calculs rénaux.

La compréhension des facteurs génétiques qui contribuent au développement de cette maladie peut conduire à un diagnostic plus précoce, permettant ainsi d'identifier, au sein d'une famille, les sujets à risque de développer une néphrolithiase avant la manifestation de la maladie. Ces sujets peuvent avoir accès à des conseils visant à modifier leurs attitudes diététiques et sanitaires et/ou à des traitements pharmacologiques afin de prévenir la manifestation de la maladie rénale ou de ralentir sa progression.

OBJECTIF L'étude vise à identifier les facteurs génétiques qui prédisposent au développement de la néphrolithiase chez les patients atteints de diathèse goutteuse.

CONCEPTION Quinze patients consécutifs non apparentés atteints d'une forme familiale de néphrolithiase associée à une diathèse goutteuse (au moins deux sujets affectés au sein d'une famille) seront recrutés, dans les 3 ans, par l'intermédiaire de la clinique de pierre ambulatoire de l'unité de néphrologie, Ospedali Riuniti di Bergamo.

Tous les patients atteints de diathèse goutteuse et leurs proches sélectionnés subiront les évaluations suivantes :

• collection d'antécédents cliniques;
• examen échographique rénal, pour confirmer les diagnostics antérieurs et identifier les cas asymptomatiques ;
• analyses métaboliques, y compris :
• prélèvement sanguin afin d'évaluer : urate, triglycérides d'urée, calcium, phosphate, créatinine, bicarbonate, sodium, potassium, chlorure, glucose ;
• Collecte d'urine de 24 heures afin d'évaluer l'urate, le calcium, le phosphate, l'oxalate, le citrate, l'urée, le magnésium, le sodium, le chlorure, la créatinine, le sulfate, l'ammonium ; détermination du pH urinaire et de l'acidité titrable ; calcul de l'excrétion nette d'acide;
• tache d'urine du matin afin d'évaluer le volume, le pH, le calcium, l'acide urique, la créatinine ;
• analyses génétiques : 10 ml de sang sur EDTA pour obtenir l'ADN et 3 ml sans anticoagulant pour obtenir le sérum de chaque sujet seront prélevés.