Déplétion des lymphocytes T dans la leucémie myéloïde aiguë pour améliorer les greffes chez les adultes atteints de leucémie myéloïde aiguë (BMT CTN 0303)
Un essai de phase 2 à un seul bras de greffes HLA compatibles, de cellules souches sanguines périphériques enrichies en CD34 + et appauvries en cellules T isolées par le système CliniMACS dans le traitement de patients atteints de LAM en 1ère ou 2ème rémission morphologique complète (BMTCTN0303)
Cette étude est un essai multicentrique de phase II à un seul bras. Il est conçu pour déterminer si les critères d'évaluation prévus pour un bras de transplantation appauvri en lymphocytes T d'un essai prospectif randomisé planifié comparant des allogreffes hématopoïétiques appauvries en lymphocytes T et non modifiées sont susceptibles d'être atteints dans une étude multicentrique menée par le Réseau d'essais cliniques sur la greffe de sang et de moelle osseuse ( BMT CTN ou Réseau). La population étudiée est constituée de patients atteints de leucémie aiguë myéloïde (LAM) en première ou deuxième rémission complète morphologique. L'effectif est de 45 patients.
Sur la base des résultats publiés de greffes non modifiées de frères et sœurs HLA compatibles appliqués à des patients atteints de LAM en première ou deuxième rémission morphologique complète, une amélioration significative des résultats avec une greffe modifiée comme spécifié dans ce protocole serait attendue si la survie sans maladie (DFS) à 6 mois était supérieure à 75 %, l'incidence réelle de la mortalité liée à la greffe à 1 an était inférieure à 30 % et le taux de SSM à 2 ans était supérieur à 70 % pour les patients transplantés en première rémission et inférieur à 60 % pour les patients transplanté en seconde rémission. Les critères d'évaluation secondaires supplémentaires comprennent les suivants : taux d'échec de la greffe et incidences de la maladie aiguë du greffon contre l'hôte (GVHD) de grade II-IV et chronique. De plus, l'essai aura des doses spécifiques cibles de progéniteurs CD34+ et de lymphocytes T CD3+ à obtenir après fractionnement avec le système CliniMACS. Sur la base des résultats de cet essai, un essai de phase III comparant les greffes de cellules souches du sang périphérique appauvries en lymphocytes T (PBSCT) à la moelle osseuse non manipulée ou à la PBSCT non manipulée sera conçu.
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Intervention / Traitement
Description détaillée
ARRIÈRE-PLAN:
La greffe allogénique de cellules hématopoïétiques est une thérapie acceptée pour la LAM. Les greffes de cellules souches de moelle osseuse ou de sang périphérique apparentées non modifiées HLA après conditionnement avec irradiation corporelle totale (TBI) et cyclophosphamide ou VP-16 ou busulfan et cyclophosphamide ont conduit à des taux de SSM soutenus de 45 à 60 % pour les adultes transplantés en première rémission (CR1) et 40-53% pour les patients greffés en deuxième rémission complète (CR2). Dans plusieurs essais prospectifs monocentriques et multicentriques en groupe coopératif comparant les greffes allogéniques compatibles HLA à la chimiothérapie dans le traitement de la LAM en CR1, les taux de SSM pour le bras de greffe étaient presque invariablement supérieurs ; cependant, ces avantages n'étaient statistiquement significatifs que dans une minorité des études de groupes coopératifs menées. Dans chaque étude, le risque de rechute était significativement plus faible pour les patients recevant des greffes allogéniques. Cependant, cet avantage était contrebalancé par la mortalité liée à la greffe, reflétant principalement les infections compliquant la GVHD et son traitement.
NARRATIF DE CONCEPTION :
Malgré des risques accrus d'infection, le développement de techniques efficaces de déplétion des lymphocytes T (TCD) pour la prévention de la GVHD et des modifications tolérables des schémas thérapeutiques de cytoréduction pré-transplantation qui garantissent une prise de greffe cohérente offrent le potentiel de diminutions significatives de la mortalité liée à la transplantation. En outre, l'utilisation de greffes TCD dans le traitement des patients atteints de LAM n'est pas associée à des augmentations substantielles de l'incidence des rechutes. Plusieurs essais monocentriques indiquent des résultats à long terme très encourageants, en particulier pour les patients atteints de LAM en CR1 ou CR2. Bien que le nombre de cas dans chaque série de centre unique soit limité, la cohérence des résultats suggère que l'utilisation d'une technique efficace pour le TCD avec un schéma cytoréducteur adéquat pourrait donner des résultats de greffe supérieurs à ceux obtenus avec des greffes non modifiées.
Type d'étude
Inscription (Réel)
Phase
- Phase 2
Contacts et emplacements
Lieux d'étude
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California
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Duarte, California, États-Unis, 91010
- City of Hope National Medical Center
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San Francisco, California, États-Unis, 94143
- University of California, San Francisco
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Massachusetts
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Boston, Massachusetts, États-Unis, 02114
- Dana Farber Cancer Institute/Brigham & Women's Hospital
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New York
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New York, New York, États-Unis, 10021
- Memorial Sloan-Kettering Cancer Center
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Ohio
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Cleveland, Ohio, États-Unis, 44106
- University Hospitals of Cleveland/Case Western
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Columbus, Ohio, États-Unis, 43210
- Ohio State/Arthur G. James Cancer Hospital
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Pennsylvania
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Philadelphia, Pennsylvania, États-Unis, 19104
- University of Pennsylvania Cancer Center
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Wisconsin
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Milwaukee, Wisconsin, États-Unis, 53211
- Medical College of Wisconsin
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
Sexes éligibles pour l'étude
La description
Critère d'intégration:
Patients atteints de LAM avec ou sans antécédents de syndrome myélodysplasique selon les critères de l'Organisation mondiale de la santé aux stades suivants :
- Première rémission complète morphologique (RC)
- Deuxième CR morphologique
- Si antécédents d'atteinte du système nerveux central (SNC), aucune preuve de leucémie active du SNC lors de l'évaluation pré-transplantation (aucune preuve de blastes leucémiques dans le liquide céphalo-rachidien)
- La première ou la deuxième RC a été obtenue après pas plus de deux cycles de chimiothérapie d'induction (ou de réinduction pour les patients en deuxième RC)
- Pas plus de 6 mois se sont écoulés entre la documentation de la RC et la greffe pour les patients en première RC, ou 3 mois pour les patients en deuxième RC.
- Un donneur frère compatible avec l'antigène HLA 6/6 (A, B, DRB1); l'appariement peut être déterminé au niveau sérologique pour les loci HLA-A et HLA-B ; DRB1 doit être apparié au moins à basse résolution en utilisant des techniques de typage ADN ; HLA-C sera typé au niveau sérologique, mais non inclus dans l'algorithme de correspondance
- Statut de performance de Karnofsky supérieur à 70 %
- Espérance de vie supérieure à 8 semaines
- Capacité de diffusion pulmonaire du monoxyde de carbone (DLCO) d'au moins 40 % (corrigée de l'hémoglobine) sans maladie pulmonaire symptomatique
- Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) par Multi Gated Acquisition Scan (MUGA) ou échocardiogramme supérieur à 40 %
- Créatinine sérique supérieure à 2 mg/dL, bilirubine supérieure à 2 mg/dL et taux d'alanine aminotransférase (ALT) et d'aspartate aminotransférase (AST) au moins 3 fois la limite supérieure de la normale au moment de l'inscription
- Volonté du patient et du donneur de participer
Critère d'exclusion:
- M3-AML (leucémie promyélocytaire aiguë) en première RC
- Leucémie aiguë après transformation blastique d'une leucémie myéloïde chronique (LMC) antérieure ou d'une autre maladie myéloproliférative
- M4Eo-AML avec inv 16 dans le premier CR
- AML avec t(8;21) dans le premier RC
- Participation à d'autres essais cliniques impliquant des médicaments ou des dispositifs expérimentaux, sauf avec l'autorisation du moniteur médical
- Preuve d'infection active par l'hépatite B ou C ou preuve de cirrhose
- séropositif
- Diabète sucré non contrôlé
- En cas d'infection fongique invasive avérée ou probable, l'infection doit être contrôlée ; les patients peuvent prendre des agents antifongiques prophylactiques, mais ne sont pas autorisés à prendre des agents antifongiques à des fins thérapeutiques (c.-à-d. traitement actif d'une maladie)
- Infection virale ou bactérienne non contrôlée (prise actuelle de médicaments sans amélioration clinique)
- Allergie documentée au fer dextran ou aux protéines murines
- Enceinte ou allaitante; les femmes en âge de procréer doivent éviter de devenir enceintes pendant l'étude
- Antécédents de greffe autologue ou allogénique de cellules souches hématopoïétiques (GCSH)
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: N / A
- Modèle interventionnel: Affectation à un seul groupe
- Masquage: Aucun (étiquette ouverte)
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Expérimental: Sélection CD34+ avec dispositif CliniMACS
Épuisement des lymphocytes T à l'aide de l'appareil Miltenyi
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La sélection des cellules CD34 + sera effectuée conformément aux procédures indiquées dans le manuel d'utilisation des utilisateurs CliniMACS et les procédures opératoires standard (SOP) institutionnelles en place et validées sur les sites d'étude.
CliniMACS (dispositif Miltenyi) pour cibler CD34+ > 5 x 10*6/kg et CD3+ < 1 x 10*5/kg
Autres noms:
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Probabilité de survie sans maladie (DFS) à 6 mois après la greffe (le décès ou la rechute seront considérés comme des événements pour ce paramètre)
Délai: 6 mois
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L'analyse principale consistera à estimer la probabilité DFS sur 6 mois (à partir du jour de l'inscription) sur la base de l'estimateur de la limite du produit de Kaplan-Meier.
La probabilité DFS sur 6 mois et l'intervalle de confiance seront calculés.
Tous les patients enregistrés seront considérés pour cette analyse.
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6 mois
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Rechute de leucémie
Délai: Mois 12 et 36
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Pour évaluer l'incidence des rechutes de leucémie aiguë à partir du jour de la greffe, une courbe d'incidence cumulée sera calculée avec un intervalle de confiance à 95 %.
Le décès avant la rechute sera considéré comme un risque concurrent.
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Mois 12 et 36
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Greffe de neutrophiles
Délai: 28 jours
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Le temps de prise de greffe de neutrophiles est mesuré en déterminant la première des trois mesures consécutives du nombre absolu de neutrophiles ≥ 500/uL après le nadir induit par le régime de conditionnement, à partir du jour 0.
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28 jours
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Greffe de plaquettes
Délai: 6 mois
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Le délai de prise de greffe plaquettaire est mesuré en déterminant la première des trois mesures consécutives de la numération plaquettaire ≥ 20 000/uL sans assistance transfusionnelle plaquettaire pendant sept jours, à partir du jour 0.
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6 mois
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Échec de la greffe
Délai: Jour 100
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L'échec primaire du greffon est défini comme l'incapacité à atteindre un ANC > 500 cellules/µL au jour +30.
L'échec secondaire de la greffe est défini comme une greffe initiale de neutrophiles suivie d'une baisse ultérieure du nombre de neutrophiles < 500 cellules/µL, ne répondant pas au traitement par facteur de croissance.
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Jour 100
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Maladie aiguë du greffon contre l'hôte (GVHD)
Délai: Jour 100
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L'incidence et la gravité de la GVHD aiguë seront classées selon le BMT CTN MOP.
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Jour 100
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Maladie chronique du greffon contre l'hôte (GVHD)
Délai: Année 2
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L'incidence et la gravité de la GVHD chronique seront notées selon le BMT CTN MOP.
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Année 2
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Mortalité liée à la transplantation
Délai: Mois 12, 24 et 36
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Décès survenu chez un patient en rémission complète continue.
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Mois 12, 24 et 36
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Détermination de la toxicité par perfusion
Délai: 28 jours
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28 jours
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Survie sans maladie (DFS)
Délai: Mois 6, 12 et 36
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La SSM est définie comme l'intervalle de temps minimum avant la rechute/récidive, jusqu'au décès ou jusqu'au dernier suivi, à partir du moment de la greffe.
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Mois 6, 12 et 36
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La survie globale
Délai: Mois 12 et 36
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La survie globale est définie comme le temps écoulé entre la greffe et le décès ou le dernier suivi.
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Mois 12 et 36
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Doses des cellules CD34+ et CD3+
Délai: Jour 0
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Les doses totales de cellules CD34+ et CD3+ seront calculées sur la base des résultats de l'analyse par cytométrie en flux.
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Jour 0
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Trouble lymphoprolifératif post-transplantation (PTLD)
Délai: Année 2
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Le PTLD est défini comme une augmentation de la virémie du virus Epstein Barr nécessitant une intervention clinique.
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Année 2
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Collaborateurs et enquêteurs
Les enquêteurs
- Chercheur principal: Parameswaran Hari, MD, Medical College of Wisconsin
- Chaise d'étude: Steven Devine, MD, Ohio State/Arthur G. James Cancer Hospital
- Chercheur principal: Hillard Lazarus, MD, University Hospitals of Cleveland/Case Western
- Chercheur principal: Lloyd Damon, MD, University of California, San Francisco
- Chaise d'étude: Richard O'Reilly, MD, Memorial Sloan Kettering Cancer Center
- Chercheur principal: Robert Soiffer, MD, Dana Farber Cancer Institute/Brigham & Women's Hospital
- Chercheur principal: Anthony Stein, MD, City of Hope National Medical Center
- Chercheur principal: John DiPersio, MD, PhD, Washington University/Barnes Jewish Hospital
Publications et liens utiles
Publications générales
- Keever-Taylor CA, Devine SM, Soiffer RJ, Mendizabal A, Carter S, Pasquini MC, Hari PN, Stein A, Lazarus HM, Linker C, Goldstein SC, Stadtmauer EA, O'Reilly RJ. Characteristics of CliniMACS(R) System CD34-enriched T cell-depleted grafts in a multicenter trial for acute myeloid leukemia-Blood and Marrow Transplant Clinical Trials Network (BMT CTN) protocol 0303. Biol Blood Marrow Transplant. 2012 May;18(5):690-7. doi: 10.1016/j.bbmt.2011.08.017. Epub 2011 Aug 26.
- Devine SM, Carter S, Soiffer RJ, Pasquini MC, Hari PN, Stein A, Lazarus HM, Linker C, Stadtmauer EA, Alyea EP 3rd, Keever-Taylor CA, O'Reilly RJ. Low risk of chronic graft-versus-host disease and relapse associated with T cell-depleted peripheral blood stem cell transplantation for acute myelogenous leukemia in first remission: results of the blood and marrow transplant clinical trials network protocol 0303. Biol Blood Marrow Transplant. 2011 Sep;17(9):1343-51. doi: 10.1016/j.bbmt.2011.02.002. Epub 2011 Feb 12.
- Pasquini MC, Devine S, Mendizabal A, Baden LR, Wingard JR, Lazarus HM, Appelbaum FR, Keever-Taylor CA, Horowitz MM, Carter S, O'Reilly RJ, Soiffer RJ. Comparative outcomes of donor graft CD34+ selection and immune suppressive therapy as graft-versus-host disease prophylaxis for patients with acute myeloid leukemia in complete remission undergoing HLA-matched sibling allogeneic hematopoietic cell transplantation. J Clin Oncol. 2012 Sep 10;30(26):3194-201. doi: 10.1200/JCO.2012.41.7071. Epub 2012 Aug 6.
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude
Achèvement primaire (Réel)
Achèvement de l'étude (Réel)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Estimation)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Termes MeSH pertinents supplémentaires
Autres numéros d'identification d'étude
- BMTCTN0303
- U01HL069294 (Subvention/contrat des NIH des États-Unis)
- 284 (NHLBI)
- U01HL069254 (Subvention/contrat des NIH des États-Unis)
- U01HL069249 (Subvention/contrat des NIH des États-Unis)
- U01HL069278 (Subvention/contrat des NIH des États-Unis)
- U01HL069315 (Subvention/contrat des NIH des États-Unis)
- U01HL069348 (Subvention/contrat des NIH des États-Unis)
Plan pour les données individuelles des participants (IPD)
Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?
Description du régime IPD
Délai de partage IPD
Critères d'accès au partage IPD
Type d'informations de prise en charge du partage d'IPD
- Protocole d'étude
- Formulaire de consentement éclairé (ICF)
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