PXD101 et 17-N-Allylamino-17-Déméthoxygeldanamycine dans le traitement de patients atteints de tumeurs solides ou de lymphomes métastatiques ou non résécables

Critère d'intégration:

• Les patients doivent avoir une tumeur maligne histologiquement confirmée (tumeur solide ou lymphome) métastatique ou non résécable et pour laquelle les mesures curatives ou palliatives standard n'existent pas ou ne sont plus efficaces

• Les patients peuvent avoir reçu un traitement antérieur avec n'importe quel traitement par inhibiteur d'HDAC ou 17AAG, tant qu'ils n'ont pas présenté de toxicité limitant la dose (DLT) avec ces traitements antérieurs ; Les DLT incluent

  • Toxicité : neutrophiles ; DLT : toxicité de grade 4 (< 500/μL) pendant >= 7 jours
  • Toxicité : neutropénie fébrile ; DLT : ANC < 1000/μL de toute durée accompagné de fièvre >= 38,5 ºC
  • Toxicité : plaquettes ; DLT : toxicité de grade 4 (< 25 000/μL) pendant >= 7 jours ou de n'importe quelle durée si accompagnée d'un saignement cliniquement significatif
  • Toxicité : non hématologique ; DLT : >= grade 3 selon les critères de terminologie communs du NCI pour les événements indésirables, version 3.0** (sauf alopécie) ; ** pour les nausées et vomissements, une toxicité de grade 3 avec un traitement anti-émétique maximal sera considérée comme dose-limitante ; une diarrhée de grade 3 malgré un traitement anti-diarrhéique maximal sera considérée comme dose-limitante ; les réactions d'hypersensibilité au 17AAG ne seront pas considérées comme une DLT ; l'hypophosphatémie asymptomatique de grade 3 ne sera pas considérée comme un DLT
  • Toxicité : cardiaque ; DLT : allongement de l'intervalle QTc ≥ grade 3
• Statut de performance ECOG =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Espérance de vie supérieure à 12 semaines
• Leucocytes >= 3 000/mcL
• Numération absolue des neutrophiles >= 1 500/mcL
• Plaquettes >= 75 000/mcL
• Bilirubine totale dans les limites institutionnelles normales
• AST(SGOT)/ALT(SGPT) =< 2,5 X limite supérieure institutionnelle de la normale
• Créatinine dans les limites institutionnelles normales OU clairance de la créatinine >= 60 mL/min/1,73 m^2 pour les patients dont les taux de créatinine sont supérieurs à la normale institutionnelle
• L'éligibilité des patients recevant des médicaments ou des substances connus pour affecter ou susceptibles d'affecter l'activité ou la pharmacocinétique du PXD101 ou du 17AAG sera déterminée après examen de leur cas par le chercheur principal ou le directeur de l'étude ; des efforts doivent être faits pour faire passer les patients qui prennent des anticonvulsivants inducteurs enzymatiques à d'autres médicaments
• Les effets de PXD101 et 17AAG sur le fœtus humain en développement sont inconnus ; pour cette raison et parce que les inhibiteurs d'HDAC ainsi que d'autres agents thérapeutiques utilisés dans cet essai sont connus pour être tératogènes, les femmes en âge de procréer et les hommes doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate (hormonale ou méthode barrière de contrôle des naissances ; abstinence) avant l'entrée à l'étude et pour la durée de la participation à l'étude ; si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte pendant sa participation à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant
• Capacité à comprendre et volonté de signer un document écrit de consentement éclairé
• Dans les 4 semaines suivant le premier traitement : Fraction d'éjection ventriculaire gauche ≥ 45 % par imagerie cardiaque nucléaire ou échocardiographie

Critère d'exclusion:

• Patients ayant subi une chimiothérapie ou une radiothérapie dans les 4 semaines (6 semaines pour les nitrosourées ou la mitomycine C) avant d'entrer dans l'étude ou ceux qui ne se sont pas rétablis (≤ grade 1) d'événements indésirables cliniquement significatifs dus à des agents administrés plus de 4 semaines auparavant
• Les patients peuvent ne pas recevoir d'autres agents expérimentaux
• Les patients présentant des métastases cérébrales connues doivent être exclus de cet essai clinique en raison de leur mauvais pronostic et parce qu'ils développent souvent un dysfonctionnement neurologique progressif qui confondrait l'évaluation des effets indésirables neurologiques et autres.
• Antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire à PXD101 ; il n'y a pas de réactions allergiques connues attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire à 17AAG ; les patients ayant une allergie connue aux œufs doivent être exclus car l'agent est dilué dans un diluant EPL
• Les patients ne doivent pas avoir pris d'acide valproïque, un autre inhibiteur de l'histone désacétylase, pendant au moins 2 semaines avant l'inscription
• Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection en cours ou active, ou une maladie psychiatrique / des situations sociales qui limiteraient la conformité aux exigences de l'étude
• Les femmes enceintes sont exclues de cette étude car PXD101 est un inhibiteur d'HDAC avec un potentiel d'effets tératogènes ou abortifs ; étant donné qu'il existe un risque inconnu mais potentiel d'effets indésirables chez les nourrissons allaités suite au traitement de la mère par PXD101, l'allaitement doit être interrompu si la mère est traitée par PXD101 ; ces risques potentiels peuvent également s'appliquer à d'autres agents utilisés dans cette étude
• Les patients séropositifs sous traitement antirétroviral combiné ne sont pas éligibles en raison du potentiel d'interactions pharmacocinétiques avec PXD101 ; en outre, ces patients présentent un risque accru d'infections létales lorsqu'ils sont traités par un traitement anti-médullaire ; des études appropriées seront entreprises chez les patients recevant un traitement antirétroviral combiné, le cas échéant
• Antécédents de réactions allergiques aux œufs
• Les patients qui ont une maladie cardiaque importante, y compris une insuffisance cardiaque qui répond aux définitions de classe III et IV de la New York Heart Association (NYHA), des antécédents d'infarctus du myocarde dans les 12 mois suivant l'entrée à l'étude, une cardiopathie valvulaire ischémique ou sévère, des arythmies non contrôlées, une hypertension non contrôlée, une condition nécessitant un traitement anti-arythmique, ou une angine de poitrine mal contrôlée ou instable
• Patients ayant des antécédents d'arythmie ventriculaire grave (VT ou FV, >= 3 battements consécutifs) ou QTc >= 450 msec pour les hommes et 470 msec pour les femmes ou des antécédents de syndrome du QT long
• Patients prenant des médicaments concomitants qui prolongent ou peuvent prolonger l'intervalle QTc ou peuvent provoquer une tosade des pointes