PXD101 en 17-N-Allylamino-17-demethoxygeldanamycine bij de behandeling van patiënten met gemetastaseerde of inoperabele solide tumoren of lymfoom

Inclusiecriteria:

• Patiënten moeten een histologisch bevestigde maligniteit (vaste tumor of lymfoom) hebben die gemetastaseerd of inoperabel is en waarvoor standaard curatieve of palliatieve maatregelen niet bestaan ​​of niet langer effectief zijn

• Patiënten kunnen eerder zijn behandeld met een HDAC-remmer of 17AAG, zolang ze geen dosisbeperkende toxiciteit (DLT) hebben ondervonden bij deze eerdere behandelingen; DLT's omvatten

  • Toxiciteit: neutrofielen; DLT: graad 4 toxiciteit (< 500/μL) gedurende >= 7 dagen
  • Toxiciteit: febriele neutropenie; DLT: ANC < 1000/μL van elke duur vergezeld van koorts >= 38,5ºC
  • Toxiciteit: bloedplaatjes; DLT: graad 4 toxiciteit (< 25.000/μL) gedurende >= 7 dagen of van een andere duur indien vergezeld van klinisch significante bloedingen
  • Toxiciteit: niet-hematologisch; DLT: >= graad 3 volgens NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events, versie 3.0** (behalve alopecia); ** voor misselijkheid en braken wordt graad 3 toxiciteit met maximale anti-emetische behandeling als dosisbeperkend beschouwd; diarree van graad 3 ondanks maximale therapie tegen diarree zal als dosisbeperkend worden beschouwd; overgevoeligheidsreacties op 17AAG worden niet als een DLT beschouwd; asymptomatische graad 3 hypofosfatemie wordt niet als een DLT beschouwd
  • Toxiciteit: cardiaal; DLT: ≥ graad 3 QTc-verlenging
• ECOG prestatiestatus =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Levensverwachting van meer dan 12 weken
• Leukocyten >= 3.000/mcl
• Absoluut aantal neutrofielen >= 1.500/mcl
• Bloedplaatjes >= 75.000/mcL
• Totaal bilirubine binnen normale institutionele grenzen
• AST(SGOT)/ALT(SGPT) =< 2,5 X institutionele bovengrens van normaal
• Creatinine binnen normale institutionele grenzen OF creatinineklaring >= 60 ml/min/1,73 m ^ 2 voor patiënten met creatininewaarden boven institutioneel normaal
• Geschiktheid van patiënten die medicijnen of stoffen krijgen waarvan bekend is dat ze de activiteit of farmacokinetiek van PXD101 of 17AAG beïnvloeden of kunnen beïnvloeden, wordt bepaald na beoordeling van hun geval door de hoofdonderzoeker of onderzoeksvoorzitter; Er moeten inspanningen worden geleverd om patiënten die enzyminducerende anticonvulsiva gebruiken over te schakelen op andere medicijnen
• De effecten van PXD101 en 17AAG op de zich ontwikkelende menselijke foetus zijn onbekend; om deze reden en omdat bekend is dat zowel HDAC-remmers als andere therapeutische middelen die in dit onderzoek worden gebruikt teratogeen zijn, moeten vrouwen in de vruchtbare leeftijd en mannen instemmen met het gebruik van adequate anticonceptie (hormonale of barrièremethode voor anticonceptie; onthouding) voorafgaand aan studietoetreding en voor de duur van studiedeelname; als een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is terwijl ze aan dit onderzoek deelneemt, moet ze haar behandelend arts onmiddellijk op de hoogte stellen
• Het vermogen om te begrijpen en de bereidheid om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te ondertekenen
• Binnen 4 weken na de eerste behandeling: linkerventrikelejectiefractie ≥ 45% per nucleaire cardiale beeldvorming of echocardiografie

Uitsluitingscriteria:

• Patiënten die chemotherapie of radiotherapie hebben ondergaan binnen 4 weken (6 weken voor nitrosourea of ​​mitomycine C) voorafgaand aan deelname aan de studie of patiënten die niet zijn hersteld (≤ graad 1) van klinisch significante bijwerkingen als gevolg van middelen die meer dan 4 weken eerder zijn toegediend
• Het is mogelijk dat patiënten geen andere onderzoeksagentia krijgen
• Patiënten met bekende hersenmetastasen moeten worden uitgesloten van deze klinische studie vanwege hun slechte prognose en omdat ze vaak progressieve neurologische disfunctie ontwikkelen die de evaluatie van neurologische en andere bijwerkingen zou verwarren.
• Geschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als PXD101; er zijn geen allergische reacties bekend die worden toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als 17AAG; patiënten met een bekende ei-allergie moeten worden uitgesloten, aangezien het middel wordt verdund in EPL-verdunningsmiddel
• Patiënten mogen ten minste 2 weken voorafgaand aan inschrijving geen valproïnezuur, een andere histondeacetylaseremmer, hebben ingenomen
• Ongecontroleerde bijkomende ziekte, inclusief, maar niet beperkt tot, aanhoudende of actieve infectie, of psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken
• Zwangere vrouwen zijn uitgesloten van deze studie omdat PXD101 een HDAC-remmer is met mogelijk teratogene of abortieve effecten; omdat er een onbekend maar potentieel risico is op bijwerkingen bij zuigelingen die secundair zijn aan de behandeling van de moeder met PXD101, moet de borstvoeding worden gestaakt als de moeder wordt behandeld met PXD101; deze potentiële risico's kunnen ook van toepassing zijn op andere middelen die in dit onderzoek worden gebruikt
• HIV-positieve patiënten op antiretrovirale combinatietherapie komen niet in aanmerking vanwege de mogelijkheid van farmacokinetische interacties met PXD101; bovendien lopen deze patiënten een verhoogd risico op dodelijke infecties wanneer ze worden behandeld met beenmergonderdrukkende therapie; indien geïndiceerd zullen passende onderzoeken worden uitgevoerd bij patiënten die antiretrovirale combinatietherapie krijgen
• Geschiedenis van allergische reacties op eieren
• Patiënten met een significante hartaandoening, waaronder hartfalen dat voldoet aan de New York Heart Association (NYHA) klasse III- en IV-definities, een voorgeschiedenis van een myocardinfarct binnen 12 maanden na deelname aan het onderzoek, ischemische of ernstige hartklepaandoening, ongecontroleerde ritmestoornissen, ongecontroleerde hypertensie, een aandoening waarvoor anti-aritmische therapie nodig is, of slecht gecontroleerde of onstabiele angina pectoris
• Patiënten met een voorgeschiedenis van ernstige ventriculaire aritmie (VT of VF, >= 3 slagen achter elkaar) of QTc >= 450 msec voor mannen en 470 msec voor vrouwen of een voorgeschiedenis van lang QT-syndroom
• Patiënten die gelijktijdig medicijnen gebruiken die QTc verlengen of kunnen verlengen of Tosade des Pointes kunnen veroorzaken