PXD101 und 17-N-Allylamino-17-Demethoxygeldanamycin bei der Behandlung von Patienten mit metastasierenden oder nicht resezierbaren soliden Tumoren oder Lymphomen

Einschlusskriterien:

• Die Patienten müssen eine histologisch bestätigte Malignität (solider Tumor oder Lymphom) haben, die metastasiert oder nicht resezierbar ist und für die es keine heilenden oder palliativen Standardmaßnahmen gibt oder die nicht mehr wirksam sind

• Die Patienten können zuvor entweder mit einer HDAC-Inhibitortherapie oder 17AAG behandelt worden sein, solange sie bei diesen vorherigen Behandlungen keine dosislimitierende Toxizität (DLT) erfahren haben; DLTs umfassen

  • Toxizität: Neutrophile; DLT: Toxizität Grad 4 (< 500/μl) für >= 7 Tage
  • Toxizität: febrile Neutropenie; DLT: ANC < 1000/μl beliebiger Dauer, begleitet von Fieber >= 38,5 °C
  • Toxizität: Blutplättchen; DLT: Toxizität Grad 4 (< 25.000/μl) für >= 7 Tage oder von beliebiger Dauer, wenn von klinisch signifikanten Blutungen begleitet
  • Toxizität: nicht hämatologisch; DLT: >= Grad 3 gemäß NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events, Version 3.0** (außer Alopezie); ** für Übelkeit und Erbrechen wird Toxizität Grad 3 mit maximaler Behandlung mit Antiemetika als dosislimitierend betrachtet; Diarrhoe Grad 3 trotz maximaler antidiarrhoischer Therapie gilt als dosislimitierend; Überempfindlichkeitsreaktionen auf 17AAG gelten nicht als DLT; Eine asymptomatische Hypophosphatämie Grad 3 wird nicht als DLT angesehen
  • Toxizität: Herz; DLT: QTc-Verlängerung ≥ Grad 3
• ECOG-Leistungsstatus =< 2 (Karnofsky >= 60 %)
• Lebenserwartung von mehr als 12 Wochen
• Leukozyten >= 3.000/μl
• Absolute Neutrophilenzahl >= 1.500/μl
• Blutplättchen >= 75.000/μl
• Gesamtbilirubin innerhalb der normalen institutionellen Grenzen
• AST(SGOT)/ALT(SGPT) = < 2,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts
• Kreatinin innerhalb normaler institutioneller Grenzen ODER Kreatinin-Clearance >= 60 ml/min/1,73 m^2 für Patienten mit Kreatininwerten über dem institutionellen Normalwert
• Die Eignung von Patienten, die Medikamente oder Substanzen erhalten, von denen bekannt ist, dass sie die Aktivität oder Pharmakokinetik von PXD101 oder 17AAG beeinflussen oder möglicherweise beeinflussen, wird nach Überprüfung ihres Falls durch den Hauptprüfarzt oder den Studienleiter bestimmt; Es sollte versucht werden, Patienten, die enzyminduzierende Antikonvulsiva einnehmen, auf andere Medikamente umzustellen
• Die Auswirkungen von PXD101 und 17AAG auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind unbekannt; Aus diesem Grund und weil HDAC-Inhibitoren sowie andere Therapeutika, die in dieser Studie verwendet werden, als teratogen bekannt sind, müssen Frauen im gebärfähigen Alter und Männer einer angemessenen Empfängnisverhütung (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) zuvor zustimmen Studienaufnahme und für die Dauer der Studienteilnahme; Sollte eine Frau während der Teilnahme an dieser Studie schwanger werden oder vermuten, dass sie schwanger ist, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu unterzeichnen
• Innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Behandlung: Linksventrikuläre Ejektionsfraktion ≥ 45 % per nuklearer Herzbildgebung oder Echokardiographie

Ausschlusskriterien:

• Patienten, die innerhalb von 4 Wochen (6 Wochen für Nitrosoharnstoffe oder Mitomycin C) vor Beginn der Studie eine Chemotherapie oder Strahlentherapie erhalten haben, oder diejenigen, die sich von klinisch signifikanten unerwünschten Ereignissen aufgrund von vor mehr als 4 Wochen verabreichten Wirkstoffen nicht erholt haben (≤ Grad 1).
• Die Patienten erhalten möglicherweise keine anderen Prüfsubstanzen
• Patienten mit bekannten Hirnmetastasen sollten von dieser klinischen Studie ausgeschlossen werden, da sie eine schlechte Prognose haben und häufig eine fortschreitende neurologische Dysfunktion entwickeln, die die Bewertung von neurologischen und anderen unerwünschten Ereignissen verfälschen würde
• Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie PXD101 zurückzuführen sind; es sind keine allergischen Reaktionen bekannt, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie 17AAG zurückzuführen sind; Patienten mit bekannter Eierallergie sollten ausgeschlossen werden, da das Mittel in EPL-Verdünnungsmittel verdünnt wird
• Patienten sollten Valproinsäure, einen anderen Histon-Deacetylase-Hemmer, mindestens 2 Wochen vor der Aufnahme nicht eingenommen haben
• Unkontrollierte interkurrente Krankheit, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektion, oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden
• Schwangere Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da PXD101 ein HDAC-Inhibitor mit dem Potenzial für teratogene oder abortive Wirkungen ist; Da nach der Behandlung der Mutter mit PXD101 ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für unerwünschte Ereignisse bei gestillten Säuglingen besteht, sollte das Stillen abgebrochen werden, wenn die Mutter mit PXD101 behandelt wird; diese potenziellen Risiken können auch für andere in dieser Studie verwendete Wirkstoffe gelten
• HIV-positive Patienten unter antiretroviraler Kombinationstherapie sind wegen möglicher pharmakokinetischer Wechselwirkungen mit PXD101 nicht geeignet; außerdem besteht bei diesen Patienten ein erhöhtes Risiko für tödliche Infektionen, wenn sie mit einer Knochenmarksuppressionstherapie behandelt werden; geeignete Studien werden bei Patienten durchgeführt, die eine antiretrovirale Kombinationstherapie erhalten, wenn dies angezeigt ist
• Vorgeschichte von allergischen Reaktionen auf Eier
• Patienten mit einer signifikanten Herzerkrankung, einschließlich Herzinsuffizienz, die den Definitionen der Klassen III und IV der New York Heart Association (NYHA) entspricht, Myokardinfarkt in der Vorgeschichte innerhalb von 12 Monaten nach Studieneintritt, ischämische oder schwere Herzklappenerkrankung, unkontrollierte Rhythmusstörungen, unkontrollierter Bluthochdruck, ein Zustand die eine antiarrhythmische Therapie benötigen, oder schlecht kontrollierte oder instabile Angina pectoris
• Patienten mit schwerer ventrikulärer Arrhythmie (VT oder VF, >= 3 Schläge hintereinander) oder QTc >= 450 ms bei Männern und 470 ms bei Frauen oder einer Vorgeschichte mit Long-QT-Syndrom
• Patienten, die gleichzeitig Medikamente einnehmen, die QTc verlängern oder verlängern können oder Tosade des Pointes verursachen können