Vorinostat et Azacitidine dans le traitement des patients atteints de syndromes myélodysplasiques ou de leucémie myéloïde aiguë

Critère d'intégration:

• Critères d'éligibilité pour la partie phase I (étape 1) ; les patients doivent avoir un diagnostic soit de SMD selon les critères franco-américains-britanniques (FAB) et de l'International Prognostic Scoring System (IPSS), soit d'un diagnostic d'AML selon les critères FAB ou de l'Organisation mondiale de la santé (OMS)

  • SMD : Tous les patients doivent avoir un diagnostic établi de syndrome myélodysplasique confirmé par des anomalies de maturation du sang périphérique et de la moelle osseuse dans les séries érythroïde, mégacaryocytaire et granulocytaire, définies selon la classification franco-américaine-britannique (F.A.B.)

    • Anémie réfractaire (AR), définie comme une anémie avec =< 1 % de blastes dans le sang périphérique et une dysérythropoïèse ; une neutropénie et une thrombocytopénie peuvent également être présentes mais sont moins fréquentes ; la moelle osseuse est généralement normocellulaire ou hypercellulaire avec < 5 % de cellules blastiques
    • Anémie réfractaire avec sidéroblastes en anneau (RARS), définie comme une anémie réfractaire ci-dessus, mais incluant également la présence de sidéroblastes en anneau comprenant >= 15 % de toutes les cellules nucléées de la moelle osseuse
    • Anémie réfractaire avec excès de blastes (AREB), définie comme ayant 5 à 20 % de myéloblastes dans la moelle osseuse et moins de 5 % de blastes dans le sang périphérique, ainsi que des anomalies de la maturation mégacaryocytaire et granulocytaire érythroïde compatibles avec une myélodysplasie
    • Anémie réfractaire avec excès de blastes en transformation (AREB-T), définie par 21 à 29 % de myéloblastes dans la moelle, ou plus de 5 % de blastes dans le sang périphérique, ou des bâtonnets d'Auer dans les précurseurs granulocytaires de la moelle ou du sang (avec < 30 % de myéloblastes dans la moelle)
    • Leucémie myélomonocytaire chronique (CMMoL) définie comme une monocytose absolue (> 1 x 10^9/litre) avec < 5 % de blastes dans le sang périphérique et < 20 % de blastes dans la moelle osseuse ; les critères supplémentaires incluent un globule blanc (WBC) =< 13 x 10^9/L

    • Pour les patients atteints d'anémie réfractaire ou d'anémie réfractaire avec sidéroblastes en anneau et IPSS = < 0,5, doivent également répondre à au moins un des critères suivants pour être éligibles :

      • Anémie symptomatique nécessitant des transfusions de concentré de globules rouges (PRBC) pendant au moins 3 mois avant l'entrée à l'étude (document), ou
      • Thrombocytopénie avec numération plaquettaire = < 50 000/ml ou hémorragie clinique importante (par exemple, hémorragie gastro-intestinale [GI], ulcère gastrique [GU] ou gynécologique [GYN] nécessitant une transfusion de plaquettes ; les pétéchies seules ne constituent pas une hémorragie suffisante)
      • Neutropénie avec nombre absolu de neutrophiles < 1000/ul avec une infection nécessitant un traitement antibiotique
    • Les patients atteints de SMD classés selon les critères IPSS avec une maladie à risque intermédiaire -1, intermédiaire -2 ou élevé sont éligibles
    • Les patients atteints de SMD à faible risque (score IPSS < 0,5) doivent en outre répondre aux critères décrits pour les patients atteints d'anémie réfractaire ou d'anémie réfractaire avec des sidéroblastes en anneau au-dessus

• LAM - phase 1 uniquement ; les patients atteints de LAM ne sont pas éligibles pour la phase II ; les patients atteints de LAM définis selon les critères FAB ou OMS seront éligibles pour la partie phase I de cette étude (phase 1 uniquement) ; critères de sélection supplémentaires :

  • LAM de novo ou LAM évoluant à partir d'un SMD associé à une cytogénétique à risque intermédiaire ou faible chez les patients qui refusent la chimiothérapie standard ou qui ont échoué ou rechuté après un traitement antérieur
  • De plus, la maladie du patient doit être stable, c'est-à-dire GB = < 25 x 10 ^ 9 / L qui ont présenté des globules blancs stables ne nécessitant pas d'intervention pour le contrôle des globules blancs avec hydroxyurée, chimiothérapie ou leucophorèse pendant> 4 semaines
• Pas de corticostéroïdes, d'interféron ou de rétinoïdes dans le mois précédant l'étude
• Aucun traitement avec le facteur de stimulation des colonies de granulocytes (G-CSF), le facteur de stimulation des colonies de granulocytes-macrophages (GM-CSF) ou d'autres facteurs de croissance hématopoïétiques, par ex. érythropoïétine dans le mois précédant l'étude
• Aucun traitement antérieur par azacitidine, décitabine ou vorinostat
• Les patients ne doivent pas avoir pris d'acide valproïque, ou tout autre inhibiteur d'histone désacétylase, pendant au moins 2 semaines avant l'inscription
• Les patients peuvent ne pas avoir été traités avec un agent expérimental dans les 28 jours précédant l'entrée dans l'étude et doivent avoir récupéré de tous les effets secondaires
• Les patients précédemment traités pour un cancer autre que la leucémie par chimiothérapie ou radiothérapie peuvent être éligibles ; ils ne doivent pas avoir reçu de radiothérapie ou de chimiothérapie au cours des 12 derniers mois et doivent avoir été exempts de tout signe de malignité au cours des 3 dernières années ; les patients ayant des antécédents de leucémie qui rechutent avec un SMD ne sont pas éligibles
• Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Espérance de vie supérieure à 2 mois
• Bilirubine totale =< 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN) ; sauf si le patient présente une hémolyse active ou si l'élévation est secondaire à une érythropoïèse inefficace
• Aspartate aminotransférase (AST) (transaminase glutamique oxaloacétique sérique [SGOT])/alanine aminotransférase (ALT) (glutamate pyruvate transaminase sérique [SGPT]) = < 2,5 X LSN institutionnelle
• Créatinine dans les limites institutionnelles normales OU clairance de la créatinine >= 60 mL/min/1,73 m^2 pour les patients dont les taux de créatinine sont supérieurs à la normale institutionnelle
• Le traitement doit commencer dans les 2 à 4 semaines suivant la fin des tests préalables à l'étude
• Les femmes en âge de procréer et les hommes doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate (méthode hormonale ou barrière de contrôle des naissances ; abstinence) avant l'entrée à l'étude et pendant la durée de la participation à l'étude ; si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte pendant sa participation à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant
• Capacité à comprendre et volonté de signer un document écrit de consentement éclairé

Critère d'exclusion:

• Patients ayant subi une chimiothérapie ou une radiothérapie dans les 12 mois précédant l'entrée dans l'étude ou ceux atteints d'une autre tumeur maligne qui ont eu des signes de malignité au cours des 3 années précédant l'entrée dans l'étude
• Les patients peuvent ne pas recevoir d'autres agents expérimentaux
• Les patients peuvent ne pas avoir d'atteinte du système nerveux central (SNC) avec le SMD ou la LAM
• Antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire au vorinostat ou à d'autres agents utilisés dans l'étude
• Les femmes enceintes sont exclues de cette étude ; l'allaitement doit être interrompu si la mère est traitée par vorinostat
• Toute autre maladie médicale ou psychiatrique grave qui limiterait la survie à < 3 mois ou empêcherait l'octroi d'un consentement éclairé
• Insuffisance cardiaque congestive incontrôlée ou sévère ; (n'inclut pas les patients présentant des états d'insuffisance cardiaque congestive [ICC] à haut débit secondaires à une anémie qui peut être contrôlée)
• >= 30 % de myéloblastes dans la moelle osseuse ou de leucémie M6 selon les critères FAB (volet de phase II de l'étude)
• Traitement antérieur avec G-CSF, GM-CSF ou d'autres facteurs de croissance hématopoïétiques, érythropoïétine dans le mois précédant l'étude ; pas d'interféron ou de rétinoïdes dans le mois précédant l'étude
• Sérologie positive connue pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH); des études appropriées seront entreprises chez les patients recevant un traitement antirétroviral combiné, le cas échéant
• Bactérie systémique active, fongique d'infection virale; l'infection doit être complètement traitée et le patient apyrétique pendant 7 jours avant l'entrée dans l'étude
• Antécédents de leucémie (étape 2 de la composante de phase II de l'étude uniquement)
• Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection en cours ou active, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique, une angine de poitrine instable, une arythmie cardiaque cliniquement significative ou une maladie psychiatrique / des situations sociales qui limiteraient le respect des exigences de l'étude
• Les patients atteints de tumeurs hépatiques avancées sont exclus