Vorinostat e Azacitidina nel trattamento di pazienti con sindromi mielodisplastiche o leucemia mieloide acuta

Criterio di inclusione:

• Criteri di ammissibilità per la porzione di fase I (fase 1); i pazienti devono avere una diagnosi di MDS secondo i criteri franco-americano-britannico (FAB) e dell'International Prognostic Scoring System (IPSS) o una diagnosi di AML secondo i criteri FAB o dell'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS)

  • MDS: tutti i pazienti devono avere una diagnosi accertata di sindrome mielodisplastica confermata da anomalie della maturazione del sangue periferico e del midollo osseo nelle serie eritroidi, megacariocitiche e granulocitiche, definite secondo la classificazione franco-americana-britannica (F.A.B.)

    • Anemia refrattaria (AR), definita come avente anemia con =<1% di blasti nel sangue periferico e diseritropoiesi; possono essere presenti anche neutropenia e trombocitopenia, ma sono meno comuni; il midollo osseo è generalmente normocellulare o ipercellulare con < 5% di blasti
    • Anemia refrattaria con sideroblasti ad anello (RARS), definita sopra come anemia refrattaria, ma che include anche la presenza di sideroblasti ad anello che comprendono >= 15% di tutte le cellule nucleate nel midollo osseo
    • Anemia refrattaria con eccesso di blasti (RAEB), definita come presenza del 5-20% di mieloblasti nel midollo osseo e meno del 5% di blasti nel sangue periferico, insieme ad anomalie nella maturazione eritroide megacariocitica e granulocitica compatibili con mielodisplasia
    • Anemia refrattaria con eccesso di blasti in trasformazione (RAEB-T), definita come 21-29% di mieloblasti nel midollo, o più del 5% di blasti nel sangue periferico, o bastoncelli di Auer nei precursori granulocitici nel midollo o nel sangue (con < 30 % di mieloblasti nel midollo)
    • Leucemia mielomonocitica cronica (CMMoL) definita come monocitosi assoluta (> 1 x 10^9/litro) con < 5% di blasti nel sangue periferico e < 20% di blasti nel midollo osseo; criteri aggiuntivi includono un numero di globuli bianchi (WBC) =< 13 x 10^9/L

    • Per i pazienti con anemia refrattaria o anemia refrattaria con sideroblasti ad anello e IPSS =<0,5, devono anche soddisfare almeno uno dei seguenti criteri per essere idonei:

      • Anemia sintomatica che richiede trasfusioni di globuli rossi concentrati (PRBC) per almeno 3 mesi prima dell'ingresso nello studio (documento), o
      • Trombocitopenia con conta piastrinica =< 50.000/ml o significativa emorragia clinica (per es., emorragia gastrointestinale [GI], ulcera gastrica [GU] o ginecologica [GYN] che richiede trasfusione piastrinica; le petecchie da sole non costituiscono un'emorragia sufficiente)
      • Neutropenia con conta assoluta dei neutrofili < 1000/ul con un'infezione che richiede trattamento con antibiotici
    • Sono ammissibili i pazienti con MDS classificati secondo i criteri IPSS con malattia a rischio intermedio -1, intermedio -2 o ad alto rischio
    • I pazienti con MDS a basso rischio (punteggio IPSS <0,5) devono inoltre soddisfare i criteri descritti sopra per i pazienti con anemia refrattaria o anemia refrattaria con sideroblasti ad anello

• AML - solo fase 1; i pazienti con AML non sono idonei per la fase II; i pazienti con LMA definita secondo i criteri FAB o OMS saranno eleggibili per la parte di fase I di questo studio (solo fase 1); ulteriori criteri di selezione:

  • AML de novo o AML che si evolve da MDS associata a citogenetica a rischio intermedio o scarso in pazienti che rifiutano la chemioterapia standard o che hanno fallito o sono ricaduti dopo un precedente regime
  • Inoltre, la malattia del paziente deve essere stabile, ad es. WBC =< 25 x 10^9/L che hanno mostrato WBC stabile che non richiede intervento per il controllo WBC con idrossiurea, chemioterapia o leucoforesi per > 4 settimane
• Nessun corticosteroidi, interferone o retinoidi entro un mese prima dello studio
• Nessun trattamento con fattore stimolante le colonie di granulociti (G-CSF), fattore stimolante le colonie di granulociti-macrofagi (GM-CSF) o altri fattori di crescita ematopoietici, ad es. eritropoietina entro un mese prima dello studio
• Nessun precedente trattamento con azacitidina, decitabina o vorinostat
• I pazienti non devono aver assunto acido valproico o qualsiasi altro inibitore dell'istone deacetilasi per almeno 2 settimane prima dell'arruolamento
• I pazienti potrebbero non essere stati trattati con un agente sperimentale nei 28 giorni precedenti l'ingresso nello studio e devono essersi ripresi da tutti gli effetti collaterali
• I pazienti precedentemente trattati per cancro diverso dalla leucemia con chemioterapia o radioterapia possono essere ammissibili; potrebbero non aver ricevuto radiazioni o chemioterapia negli ultimi 12 mesi e devono essere stati privi di qualsiasi evidenza di malignità negli ultimi 3 anni; i pazienti con una precedente storia di leucemia che ricadono con MDS non sono ammissibili
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Aspettativa di vita superiore a 2 mesi
• Bilirubina totale = < 1,5 x limite superiore della norma (ULN); a meno che il paziente non abbia un'emolisi attiva o l'elevazione sia secondaria a un'eritropoiesi inefficace
• Aspartato aminotransferasi (AST) (siero glutammico ossalacetico transaminasi [SGOT])/alanina aminotransferasi (ALT) (siero glutammato piruvato transaminasi [SGPT]) =< 2,5 X ULN istituzionale
• Creatinina entro i normali limiti istituzionali OPPURE clearance della creatinina >= 60 ml/min/1,73 m^2 per i pazienti con livelli di creatinina superiori alla norma istituzionale
• Il trattamento deve iniziare entro 2-4 settimane dal completamento dei test preliminari
• Le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata (metodo di controllo delle nascite ormonale o di barriera; astinenza) prima dell'ingresso nello studio e per la durata della partecipazione allo studio; se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre partecipa a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto

Criteri di esclusione:

• Pazienti che hanno avuto chemioterapia o radioterapia nei 12 mesi precedenti l'ingresso nello studio o quelli con un altro tumore maligno che hanno avuto evidenza di tumore durante i 3 anni precedenti l'ingresso nello studio
• I pazienti potrebbero non ricevere altri agenti sperimentali
• I pazienti possono non avere coinvolgimento del sistema nervoso centrale (SNC) con MDS o AML
• Storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a vorinostat o altri agenti utilizzati nello studio
• Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio; l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre è trattata con vorinostat
• Qualsiasi altra grave malattia medica o psichiatrica che limiterebbe la sopravvivenza a <3 mesi o impedirebbe la concessione del consenso informato
• insufficienza cardiaca congestizia incontrollata o grave; (non include i pazienti con stati di insufficienza cardiaca congestizia [CHF] ad alto rendimento secondari ad anemia che possono essere controllati)
• >= 30% di mieloblasti nel midollo osseo o leucemia M6 come definito dai criteri FAB (componente di fase II dello studio)
• Precedente trattamento con G-CSF, GM-CSF o altri fattori di crescita ematopoietica, eritropoietina entro un mese prima dello studio; nessun interferone o retinoidi entro un mese prima dello studio
• Sierologia positiva nota per il virus dell'immunodeficienza umana (HIV); studi appropriati saranno intrapresi nei pazienti sottoposti a terapia antiretrovirale di combinazione quando indicato
• Batterico sistemico attivo, fungo di infezione virale; l'infezione deve essere completamente trattata e il paziente deve rimanere apiretico per 7 giorni prima dell'ingresso nello studio
• Pregressa storia di leucemia (solo fase 2 fase II componente dello studio)
• Malattie intercorrenti non controllate incluse, ma non limitate a, infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca clinicamente significativa o malattie psichiatriche/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio
• Sono esclusi i pazienti con tumori epatici avanzati