Vorinostat og azacitidin ved behandling av pasienter med myelodysplastiske syndromer eller akutt myeloide leukemi

Inklusjonskriterier:

• Kvalifikasjonskriterier for fase I-delen (trinn 1); Pasienter må ha en diagnose av enten MDS i henhold til fransk-amerikansk-britiske (FAB) og International Prognostic Scoring System (IPSS) kriterier, eller en diagnose av AML i henhold til FAB eller Verdens helseorganisasjon (WHO) kriterier

  • MDS: Alle pasienter må ha en etablert diagnose av myelodysplastisk syndrom bekreftet av perifere blod- og benmargsmodningsabnormiteter i erytroide, megakaryocytiske og granulocytiske serier, definert i henhold til den fransk-amerikanske-britiske (F.A.B.) klassifiseringen

    • Refraktær anemi (RA), definert som å ha anemi med =< 1 % blaster i det perifere blodet og dyserytropoese; nøytropeni og trombocytopeni kan også være tilstede, men er mindre vanlige; benmargen er vanligvis normocellulær eller hypercellulær med < 5 % blastceller
    • Refraktær anemi med ringsideroblaster (RARS), definert som refraktær anemi ovenfor, men inkluderer også tilstedeværelsen av ringsidede sideroblaster som omfatter >= 15 % av alle kjerneholdige celler i benmargen
    • Refraktær anemi med overskytende blaster (RAEB), definert som å ha 5-20 % myeloblaster i benmargen og mindre enn 5 % blaster i det perifere blodet, sammen med abnormiteter i erytroide megakaryocytisk og granulocytisk modning i samsvar med myelodysplasi
    • Refraktær anemi med overskytende blaster i transformasjon (RAEB-T), definert som 21-29 % myeloblaster i margen, eller mer enn 5 % blaster i det perifere blodet, eller Auer-staver i granulocytiske forløpere i margen eller blodet (med < 30 % myeloblaster i margen)
    • Kronisk myelomonocytisk leukemi (CMMoL) definert som en absolutt monocytose (> 1 x 10^9/liter) med < 5 % blaster i det perifere blodet og < 20 % blaster i benmargen; tilleggskriterier inkluderer en hvit blodcelle (WBC) =< 13 x 10^9/L

    • For pasienter med refraktær anemi eller refraktær anemi med ringsideroblaster og IPSS =< 0,5, må også oppfylle minst ett av følgende kriterier for å være kvalifisert:

      • Symptomatisk anemi som krever transfusjoner med pakkede røde blodlegemer (PRBC) i minst 3 måneder før studiestart (dokument), eller
      • Trombocytopeni med blodplatetall =< 50 000/ml eller signifikant klinisk blødning (f.eks. gastrointestinal [GI], magesår [GU] eller gynekologisk [GYN] blødning som krever blodplatetransfusjon; petekkier alene utgjør ikke tilstrekkelig blødning)
      • Nøytropeni med absolutt nøytrofiltall < 1000/ul med en infeksjon som krever behandling med antibiotika
    • Pasienter med MDS klassifisert i henhold til IPSS-kriterier med middels -1, middels -2 eller høyrisikosykdom er kvalifisert
    • Pasienter med lavrisiko MDS (IPSS-score < 0,5) må i tillegg oppfylle kriterier som beskrevet for pasienter med refraktær anemi eller refraktær anemi med ringsideroblaster ovenfor

• AML - bare fase 1; pasienter med AML er ikke kvalifisert for fase II; pasienter med AML definert i henhold til FAB- eller WHO-kriterier vil være kvalifisert for fase I-delen av denne studien (kun fase 1); ekstra utvalgskriterier:

  • De novo AML eller AML som utvikler seg fra MDS assosiert med middels eller dårlig risiko cytogenetikk hos pasienter som avslår standard kjemoterapi eller som har sviktet eller fått tilbakefall etter ett tidligere regime
  • I tillegg må pasientens sykdom være stabil, dvs. WBC =< 25 x 10^9/L som har vist stabil WBC som ikke krever intervensjon for WBC-kontroll med hydroksyurea, kjemoterapi eller leukoforese i > 4 uker
• Ingen kortikosteroider, interferon eller retinoider innen en måned før studien
• Ingen behandling med granulocyttkolonistimulerende faktor (G-CSF), granulocytt-makrofagkolonistimulerende faktor (GM-CSF), eller andre hematopoietiske vekstfaktorer, f.eks. erytropoietin innen en måned før studien
• Ingen tidligere behandling med azacitidin, decitabin eller vorinostat
• Pasienter bør ikke ha tatt valproinsyre, eller noen annen histon-deacetylasehemmer, i minst 2 uker før innmelding
• Pasienter kan ikke ha blitt behandlet med et undersøkelsesmiddel i løpet av de 28 dagene før studiestart og må ha kommet seg etter alle bivirkninger
• Pasienter som tidligere er behandlet for annen kreft enn leukemi med kjemoterapi eller strålebehandling kan være kvalifisert; de kan ikke ha mottatt stråling eller kjemoterapi i løpet av de siste 12 månedene og må ha vært fri for tegn på malignitet i løpet av de siste 3 årene; Pasienter med tidligere leukemi i anamnesen som får tilbakefall med MDS er ikke kvalifisert
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus =< 2 (Karnofsky >= 60 %)
• Forventet levetid på mer enn 2 måneder
• Total bilirubin =< 1,5 x øvre normalgrense (ULN); med mindre pasienten har aktiv hemolyse, eller økningen er sekundær til ineffektiv erytropoese
• Aspartataminotransferase (AST) (serumglutaminoksaloeddiktransaminase [SGOT])/alaninaminotransferase (ALT) (serumglutamatpyruvattransaminase [SGPT]) =< 2,5 X institusjonell ULN
• Kreatinin innenfor normale institusjonelle grenser ELLER kreatininclearance >= 60 ml/min/1,73 m^2 for pasienter med kreatininnivåer over institusjonsnormalen
• Behandlingen må begynne innen 2 til 4 uker etter fullførte forstudietester
• Kvinner i fertil alder og menn må godta å bruke adekvat prevensjon (hormonell eller barrieremetode for prevensjon; avholdenhet) før studiestart og under studiedeltakelsens varighet; dersom en kvinne blir gravid eller mistenker at hun er gravid mens hun deltar i denne studien, bør hun informere sin behandlende lege umiddelbart
• Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument

Ekskluderingskriterier:

• Pasienter som har hatt kjemoterapi eller strålebehandling innen 12 måneder før de gikk inn i studien eller de med en annen malignitet som har hatt tegn på maligniteten i løpet av de 3 årene før studiestart
• Pasienter får kanskje ikke andre undersøkelsesmidler
• Pasienter kan ikke ha sentralnervesystemet (CNS) involvering med MDS eller AML
• Anamnese med allergiske reaksjoner tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som vorinostat eller andre midler brukt i studien
• Gravide kvinner er ekskludert fra denne studien; amming bør avbrytes hvis mor behandles med vorinostat
• Enhver annen alvorlig medisinsk eller psykiatrisk sykdom som vil begrense overlevelse til < 3 måneder eller hindre innvilgelse av informert samtykke
• Ukontrollert eller alvorlig kongestiv hjertesvikt; (inkluderer ikke pasienter med kronisk hjertesvikt [CHF] tilstander sekundært til anemi som kan kontrolleres)
• >= 30 % myeloblaster i benmargen eller M6 leukemi som definert av FAB-kriterier (fase II-komponent av studien)
• Tidligere behandling med G-CSF, GM-CSF eller andre hematopoietiske vekstfaktorer, erytropoietin innen én måned før studien; ingen interferon eller retinoider innen en måned før studien
• Kjent positiv serologi for humant immunsviktvirus (HIV); passende studier vil bli utført hos pasienter som får antiretroviral kombinasjonsterapi når det er indisert
• Aktiv systemisk bakteriell, sopp av virusinfeksjon; Infeksjonen bør behandles fullstendig og pasienten være feberfri i 7 dager før studiestart
• Tidligere leukemi (kun trinn 2 fase II-komponent av studien)
• Ukontrollert interkurrent sykdom inkludert, men ikke begrenset til, pågående eller aktiv infeksjon, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ustabil angina pectoris, klinisk signifikant hjertearytmi eller psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense overholdelse av studiekrav
• Pasienter med avanserte leversvulster er ekskludert