Vorinostat e azacitidina no tratamento de pacientes com síndromes mielodisplásicas ou leucemia mielóide aguda

Critério de inclusão:

• Critérios de Elegibilidade para a parcela da fase I (etapa 1); os pacientes devem ter um diagnóstico de SMD de acordo com os critérios Franco-Americanos-Britânicos (FAB) e do Sistema Internacional de Pontuação Prognóstica (IPSS), ou um diagnóstico de LMA de acordo com os critérios da FAB ou da Organização Mundial da Saúde (OMS)

  • SMD: Todos os pacientes devem ter um diagnóstico estabelecido de síndrome mielodisplásica confirmada por anormalidades maturacionais do sangue periférico e da medula óssea nas séries eritroide, megacariocítica e granulocítica, definidas de acordo com a classificação franco-americana-britânica (F.A.B.).

    • Anemia refratária (AR), definida como anemia com =< 1% de blastos no sangue periférico e diseritropoiese; neutropenia e trombocitopenia também podem estar presentes, mas são menos comuns; a medula óssea geralmente é normocelular ou hipercelular com < 5% de células blásticas
    • Anemia refratária com sideroblastos em anel (RARS), definida como anemia refratária acima, mas também incluindo a presença de sideroblastos em anel compreendendo >= 15% de todas as células nucleadas na medula óssea
    • Anemia refratária com excesso de blastos (RAEB), definida como tendo 5-20% de mieloblastos na medula óssea e menos de 5% de blastos no sangue periférico, juntamente com anormalidades na maturação megacariocítica e granulocítica eritróide consistente com mielodisplasia
    • Anemia refratária com excesso de blastos em transformação (RAEB-T), definida como 21-29% de mieloblastos na medula, ou mais de 5% de blastos no sangue periférico, ou bastonetes de Auer em precursores granulocíticos na medula ou sangue (com < 30 % de mieloblastos na medula)
    • Leucemia mielomonocítica crônica (CMMoL) definida como monocitose absoluta (> 1 x 10^9/litro) com < 5% de blastos no sangue periférico e < 20% de blastos na medula óssea; critérios adicionais incluem um glóbulo branco (WBC) = < 13 x 10^9/L

    • Para pacientes com anemia refratária ou anemia refratária com sideroblastos em anel e IPSS = < 0,5, também devem atender a pelo menos um dos seguintes critérios para serem elegíveis:

      • Anemia sintomática exigindo transfusões de concentrado de hemácias (PRBC) por pelo menos 3 meses antes da entrada no estudo (documento), ou
      • Trombocitopenia com contagem de plaquetas = < 50.000/ml ou hemorragia clínica significativa (por exemplo, hemorragia gastrointestinal [GI], úlcera gástrica [GU] ou ginecológica [GYN] que requer transfusão de plaquetas; petéquias sozinhas não constituem hemorragia suficiente)
      • Neutropenia com contagem absoluta de neutrófilos < 1000/ul com infecção que requer tratamento com antibióticos
    • Pacientes com SMD classificados de acordo com os critérios do IPSS com doença intermediária -1, intermediária -2 ou de alto risco são elegíveis
    • Pacientes com SMD de baixo risco (pontuação IPSS < 0,5) também devem atender aos critérios descritos para pacientes com anemia refratária ou anemia refratária com sideroblastos em anel acima

• AML - apenas fase 1; pacientes com LMA não são elegíveis para a fase II; pacientes com LMA definida de acordo com os critérios da FAB ou da OMS serão elegíveis para a parte da fase I deste estudo (somente fase 1); critérios adicionais de seleção:

  • LMA de novo ou LMA evoluindo de SMD associada a citogenética de risco intermediário ou ruim em pacientes que recusam a quimioterapia padrão ou que falharam ou recaíram após um regime anterior
  • Além disso, a doença do paciente deve ser estável, ou seja, WBC =< 25 x 10^9/L que exibiram WBC estável não requerendo intervenção para controle de WBC com hidroxiureia, quimioterapia ou leucoforese por > 4 semanas
• Sem corticosteróides, interferon ou retinóides dentro de um mês antes do estudo
• Nenhum tratamento com fator estimulante de colônias de granulócitos (G-CSF), fator estimulante de colônias de granulócitos-macrófagos (GM-CSF) ou outros fatores de crescimento hematopoiéticos, por ex. eritropoetina dentro de um mês antes do estudo
• Sem tratamento prévio com azacitidina, decitabina ou vorinostat
• Os pacientes não devem ter tomado ácido valpróico ou qualquer outro inibidor da histona desacetilase por pelo menos 2 semanas antes da inscrição
• Os pacientes podem não ter sido tratados com um agente experimental nos 28 dias anteriores à entrada no estudo e devem ter se recuperado de todos os efeitos colaterais
• Pacientes previamente tratados para câncer que não seja leucemia com quimioterapia ou radioterapia podem ser elegíveis; eles podem não ter recebido radiação ou quimioterapia nos últimos 12 meses e devem estar livres de qualquer evidência de malignidade durante os últimos 3 anos; pacientes com história prévia de leucemia que recidivam com MDS são inelegíveis
• Estado de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Esperança de vida superior a 2 meses
• Bilirrubina total =< 1,5 x limite superior da normalidade (LSN); a menos que o paciente tenha hemólise ativa ou a elevação seja secundária à eritropoiese ineficaz
• Aspartato aminotransferase (AST) (transaminase oxaloacética glutâmica sérica [SGOT])/alanina aminotransferase (ALT) (transaminase glutamato piruvato sérica [SGPT]) = < 2,5 X LSN institucional
• Creatinina dentro dos limites institucionais normais OU depuração de creatinina >= 60 mL/min/1,73 m^2 para pacientes com níveis de creatinina acima do normal institucional
• O tratamento deve começar dentro de 2 a 4 semanas após a conclusão dos testes pré-estudo
• As mulheres com potencial para engravidar e os homens devem concordar em usar contracepção adequada (método hormonal ou de barreira de controle de natalidade; abstinência) antes da entrada no estudo e durante a participação no estudo; Se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida durante a participação neste estudo, ela deve informar seu médico assistente imediatamente
• Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito

Critério de exclusão:

• Pacientes que fizeram quimioterapia ou radioterapia nos 12 meses anteriores à entrada no estudo ou aqueles com outra malignidade que tiveram evidência da malignidade durante os 3 anos anteriores à entrada no estudo
• Os pacientes podem não estar recebendo nenhum outro agente experimental
• Os pacientes podem não ter envolvimento do sistema nervoso central (SNC) com SMD ou LMA
• Histórico de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante ao vorinostat ou outros agentes usados ​​no estudo
• As mulheres grávidas são excluídas deste estudo; a amamentação deve ser descontinuada se a mãe for tratada com vorinostat
• Qualquer outra doença médica ou psiquiátrica grave que limite a sobrevida a < 3 meses ou impeça a concessão de consentimento informado
• Insuficiência cardíaca congestiva descontrolada ou grave; (não inclui pacientes com estados de insuficiência cardíaca congestiva [ICC] de alto débito secundários a anemia que pode ser controlada)
• >= 30% de mieloblastos na medula óssea ou leucemia M6, conforme definido pelos critérios FAB (componente de fase II do estudo)
• Tratamento prévio com G-CSF, GM-CSF ou outros fatores de crescimento hematopoiéticos, eritropoetina dentro de um mês antes do estudo; sem interferon ou retinóides dentro de um mês antes do estudo
• Sorologia positiva conhecida para o vírus da imunodeficiência humana (HIV); estudos apropriados serão realizados em pacientes recebendo terapia anti-retroviral combinada quando indicado
• Bactéria sistêmica ativa, fúngica de infecção viral; a infecção deve ser totalmente tratada e o paciente afebril por 7 dias antes da entrada no estudo
• História prévia de leucemia (etapa 2 fase II componente do estudo apenas)
• Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não limitada a, infecção ativa ou contínua, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina pectoris instável, arritmia cardíaca clinicamente significativa ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo
• Pacientes com tumores hepáticos avançados são excluídos