Vorinostat und Azacitidin bei der Behandlung von Patienten mit myelodysplastischen Syndromen oder akuter myeloischer Leukämie

Einschlusskriterien:

• Zulassungskriterien für den Phase-I-Teil (Schritt 1); Patienten müssen entweder eine Diagnose von MDS gemäß den Kriterien des French-American-British (FAB) und des International Prognostic Scoring System (IPSS) oder eine Diagnose von AML gemäß den Kriterien des FAB oder der Weltgesundheitsorganisation (WHO) haben

  • MDS: Alle Patienten müssen eine gesicherte Diagnose des myelodysplastischen Syndroms haben, bestätigt durch Anomalien der peripheren Blut- und Knochenmarkreifung in der erythroiden, megakaryozytären und granulozytären Reihe, definiert gemäß der französisch-amerikanisch-britischen (F.A.B.) Klassifikation

    • Refraktäre Anämie (RA), definiert als Anämie mit =< 1 % Blasten im peripheren Blut und Dyserythropoese; Neutropenie und Thrombozytopenie können ebenfalls vorhanden sein, sind aber seltener; das Knochenmark ist normalerweise normozellulär oder hyperzellulär mit < 5 % Blasten
    • Refraktäre Anämie mit Ringsideroblasten (RARS), oben definiert als refraktäre Anämie, umfasst aber auch das Vorhandensein von Ringsideroblasten, die >= 15 % aller kernhaltigen Zellen im Knochenmark ausmachen
    • Refraktäre Anämie mit überschüssigen Blasten (RAEB), definiert als 5-20 % Myeloblasten im Knochenmark und weniger als 5 % Blasten im peripheren Blut, zusammen mit Anomalien bei der erythroiden Megakaryozyten- und Granulozytenreifung, die einer Myelodysplasie entsprechen
    • Refraktäre Anämie mit überschüssigen Blasten in Transformation (RAEB-T), definiert als 21-29 % Myeloblasten im Knochenmark oder mehr als 5 % Blasten im peripheren Blut oder Auer-Stäbchen in granulozytären Vorläufern im Knochenmark oder Blut (mit < 30 % Myeloblasten im Knochenmark)
    • Chronische myelomonozytäre Leukämie (CMMoL), definiert als absolute Monozytose (> 1 x 10^9/Liter) mit < 5 % Blasten im peripheren Blut und < 20 % Blasten im Knochenmark; zusätzliche Kriterien umfassen weiße Blutkörperchen (WBC) =< 13 x 10^9/L

    • Patienten mit refraktärer Anämie oder refraktärer Anämie mit Ringsideroblasten und IPSS =< 0,5 müssen außerdem mindestens eines der folgenden Kriterien erfüllen, um in Frage zu kommen:

      • Symptomatische Anämie, die Transfusionen von Erythrozytenkonzentraten (PRBC) für mindestens 3 Monate vor Studienbeginn erfordert (Dokument), oder
      • Thrombozytopenie mit Thrombozytenzahlen < 50.000/ml oder signifikante klinische Blutung (z. B. gastrointestinale [GI], Magengeschwür [GU] oder gynäkologische [GYN] Blutung, die eine Thrombozytentransfusion erfordert; Petechien allein stellen keine ausreichende Blutung dar)
      • Neutropenie mit absoluter Neutrophilenzahl < 1000/ul bei einer Infektion, die eine Behandlung mit Antibiotika erfordert
    • Patienten mit MDS, die gemäß den IPSS-Kriterien mit Erkrankungen mit mittlerem -1, mittlerem -2 oder hohem Risiko klassifiziert sind, sind teilnahmeberechtigt
    • Patienten mit MDS mit niedrigem Risiko (IPSS-Score < 0,5) müssen zusätzlich die oben für Patienten mit refraktärer Anämie oder refraktärer Anämie mit Ringsideroblasten beschriebenen Kriterien erfüllen

• AML – nur Phase 1; Patienten mit AML sind für Phase II nicht geeignet; Patienten mit AML, definiert gemäß FAB- oder WHO-Kriterien, kommen für den Phase-I-Teil dieser Studie in Frage (nur Phase 1); zusätzliche Auswahlkriterien:

  • De-novo-AML oder AML, die sich aus MDS entwickelt, verbunden mit Zytogenetik mit mittlerem oder geringem Risiko bei Patienten, die eine Standard-Chemotherapie ablehnen oder die nach einer früheren Behandlung versagt haben oder einen Rückfall erlitten haben
  • Außerdem muss die Erkrankung des Patienten stabil sein, d. h. WBC =< 25 x 10^9/L, die stabile WBC gezeigt haben, die keine Intervention zur WBC-Kontrolle mit Hydroxyharnstoff, Chemotherapie oder Leukophorese für > 4 Wochen erforderten
• Keine Kortikosteroide, Interferon oder Retinoide innerhalb eines Monats vor der Studie
• Keine Behandlung mit Granulozyten-Kolonie-stimulierendem Faktor (G-CSF), Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierendem Faktor (GM-CSF) oder anderen hämatopoetischen Wachstumsfaktoren, z. Erythropoietin innerhalb eines Monats vor der Studie
• Keine vorherige Behandlung mit Azacitidin, Decitabin oder Vorinostat
• Die Patienten sollten mindestens 2 Wochen vor der Aufnahme weder Valproinsäure noch andere Histon-Deacetylase-Hemmer eingenommen haben
• Die Patienten dürfen in den 28 Tagen vor Studieneintritt nicht mit einem Prüfpräparat behandelt worden sein und müssen sich von allen Nebenwirkungen erholt haben
• Patienten, die zuvor wegen einer anderen Krebsart als Leukämie mit Chemotherapie oder Strahlentherapie behandelt wurden, können förderfähig sein; sie dürfen in den letzten 12 Monaten keine Strahlen- oder Chemotherapie erhalten haben und müssen in den letzten 3 Jahren frei von Anzeichen einer Malignität gewesen sein; Patienten mit Leukämie in der Vorgeschichte, die einen Rückfall mit MDS haben, sind nicht förderfähig
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) = < 2 (Karnofsky >= 60 %)
• Lebenserwartung von mehr als 2 Monaten
• Gesamtbilirubin = < 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN); es sei denn, der Patient hat eine aktive Hämolyse oder die Erhöhung ist sekundär zu einer ineffektiven Erythropoese
• Aspartat-Aminotransferase (AST) (Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase [SGOT])/Alanin-Aminotransferase (ALT) (Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase [SGPT]) = < 2,5 x institutioneller ULN
• Kreatinin innerhalb normaler institutioneller Grenzen ODER Kreatinin-Clearance >= 60 ml/min/1,73 m^2 für Patienten mit Kreatininwerten über dem institutionellen Normalwert
• Die Behandlung muss innerhalb von 2 bis 4 Wochen nach Abschluss der Vorstudientests beginnen
• Frauen im gebärfähigen Alter und Männer müssen sich vor Studieneintritt und für die Dauer der Studienteilnahme verpflichten, eine adäquate Empfängnisverhütung (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) anzuwenden; Sollte eine Frau während der Teilnahme an dieser Studie schwanger werden oder vermuten, dass sie schwanger ist, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu unterzeichnen

Ausschlusskriterien:

• Patienten, die innerhalb von 12 Monaten vor Eintritt in die Studie eine Chemotherapie oder Strahlentherapie erhalten haben, oder solche mit einer anderen Malignität, bei denen in den 3 Jahren vor Studieneintritt Hinweise auf die Malignität vorlagen
• Die Patienten erhalten möglicherweise keine anderen Prüfsubstanzen
• Patienten haben möglicherweise keine Beteiligung des Zentralnervensystems (ZNS) mit MDS oder AML
• Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie Vorinostat oder andere in der Studie verwendete Wirkstoffe zurückzuführen sind
• Schwangere sind von dieser Studie ausgeschlossen; das Stillen sollte unterbrochen werden, wenn die Mutter mit Vorinostat behandelt wird
• Jede andere schwere medizinische oder psychiatrische Erkrankung, die das Überleben auf < 3 Monate beschränken oder die Erteilung einer Einverständniserklärung verhindern würde
• Unkontrollierte oder schwere dekompensierte Herzinsuffizienz; (umfasst keine Patienten mit kongestiver Herzinsuffizienz [CHF] mit hoher Ausgangsleistung als Folge einer kontrollierbaren Anämie)
• >= 30 % Myeloblasten im Knochenmark oder M6-Leukämie nach FAB-Kriterien (Phase-II-Bestandteil der Studie)
• Vorherige Behandlung mit G-CSF, GM-CSF oder anderen hämatopoetischen Wachstumsfaktoren, Erythropoietin innerhalb eines Monats vor der Studie; kein Interferon oder Retinoide innerhalb eines Monats vor der Studie
• Bekannte positive Serologie für das humane Immundefizienzvirus (HIV); geeignete Studien werden bei Patienten durchgeführt, die eine antiretrovirale Kombinationstherapie erhalten, wenn dies angezeigt ist
• Aktive systemische Bakterien-, Pilz- oder Virusinfektion; Die Infektion sollte vollständig behandelt und der Patient für 7 Tage vor Studieneintritt fieberfrei sein
• Vorgeschichte von Leukämie (nur Schritt 2, Phase-II-Komponente der Studie)
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, klinisch signifikante Herzrhythmusstörungen oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden
• Patienten mit fortgeschrittenen Lebertumoren sind ausgeschlossen