Inhibition de la glycoprotéine P comme traitement d'appoint pour l'épilepsie médicalement réfractaire.

Le Center for Disease Control rapporte que l'épilepsie touche 2,7 millions d'Américains avec des coûts annuels de 15,5 milliards de dollars. Ils estiment que 3% des Américains auront un diagnostic d'épilepsie à l'âge de 80 ans et ont décidé en 1997 de se concentrer sur le traitement, avec pour devise "pas de crises, pas d'effets secondaires".

Les médicaments antiépileptiques (DEA) peuvent échouer, bien qu'ils soient structurellement indépendants et agissent sur différentes parties du système nerveux. Cet état réfractaire représente jusqu'à 35 % de la population épileptique et peut être dû à une pharmacorésistance. Les transporteurs d'efflux, tels que la glycoprotéine P (Pgp), sont présents au niveau de la barrière hémato-encéphalique et servent à pomper des composés structurellement non apparentés, servant probablement de méthode pour l'élimination des toxines (et des médicaments). On pense que la régulation à la hausse des transporteurs d'efflux tels que la Pgp par les cellules tumorales contribue aux tumeurs cancéreuses résistantes à la chimiothérapie, mais la Pgp a également été trouvée de manière focale au niveau des foyers de crise. Sa surexpression a également été notée dans les cellules endothéliales des vaisseaux sanguins suite à une résection du lobe temporal pour une épilepsie réfractaire. Des séries de cas ont montré que l'ARNm de MDR1, le gène codant pour Pgp, était 10 fois plus important dans les lobes temporaux médiaux des patients atteints d'épilepsie temporale, par rapport à ceux sans épilepsie. L'examen anatomopathologique après résection chirurgicale a montré que l'épilepsie provoquant des lésions telles que les dysplasies corticales, l'encéphalite, la leptoméningite tuberculeuse, la sclérose tubéreuse et les astrocytomes exprime la Pgp dans les neurones et/ou la glie, contrairement au parenchyme cérébral normal. Dans la recherche sur les animaux et les cellules, une régulation à la hausse a été observée après l'induction de crises et l'état de mal épileptique. De nombreux DEA sont des substrats validés pour la Pgp dans des études animales. L'administration de ces médicaments au cerveau est probablement associée à la Pgp et, dans certains cas, la présence du substrat peut réguler positivement la Pgp.

Lorsque des inhibiteurs de la Pgp ont été ajoutés à des modèles animaux d'épilepsie résistante aux médicaments, il y a eu des améliorations significatives de la fréquence, de la durée et de la gravité des crises, fournissant une preuve de concept au niveau animal. Le carvédilol et le vérapamil, entre autres médicaments, se sont révélés être de puissants inhibiteurs de la Pgp. Le vérapamil et le dexvérapamil, par voie orale ou intraveineuse, ont été utilisés comme inhibiteurs de la Pgp dans des essais cliniques, avec succès comme adjuvant dans le lymphome malin et une étude de phase III comme adjuvant dans le carcinome du sein métastatique chimioréfractaire. Aucun essai clinique n'a été publié sur l'inhibition de la Pgp dans l'épilepsie.