P-glykoproteinhæmning som supplerende behandling for medicinsk refraktær epilepsi.

Center for Disease Control rapporterer, at epilepsi rammer 2,7 millioner amerikanere med årlige omkostninger på 15,5 milliarder dollars. De anslår, at 3% af amerikanerne vil have en diagnose af epilepsi i en alder af 80 år, og besluttede i 1997 at fokusere på behandling med mottoet "ingen anfald, ingen bivirkninger".

Antiepileptika (AED) kan fejle, på trods af at de er strukturelt uafhængige og virker på forskellige dele af nervesystemet. Denne refraktære tilstand udgør op til 35 % af epilepsipopulationen og kan skyldes farmakorresistens. Efflux-transportører, såsom P-glycoprotein (Pgp), er til stede ved blodhjernebarrieren og tjener til at pumpe ud strukturelt ikke-relaterede forbindelser, hvilket sandsynligvis tjener som en metode til fjernelse af toksiner (og lægemidler). Opregulering af effluxtransportører såsom Pgp af tumorceller menes at bidrage til kemoterapi-resistente cancertumorer, men Pgp er også blevet fundet fokalt ved anfaldsfoci. Dets overekspression blev også bemærket i blodkarendotelceller efter tindingelappens resektion for intraktabel epilepsi. Caseserier har vist, at mRNA for MDR1, genet der koder for Pgp, er 10 gange større i de mediale temporallapper hos patienter med temporallapsepilepsi sammenlignet med dem uden epilepsi. Patologisk undersøgelse efter kirurgiske resektioner har fundet, at epilepsi forårsager læsioner såsom kortikale dysplasier, encephalitis, tuberkuløs leptomeningitis, tuberøs sklerose og astrocytomer udtrykker Pgp i neuroner og/eller glia, hvorimod normal hjerneparenkym ikke gør det. I dyre- og celleforskning er der set opregulering efter anfaldsinduktion og status epilepticus. Mange AED'er er validerede substrater til Pgp i dyreforsøg. Levering af disse medikamenter til hjernen er sandsynligvis forbundet med Pgp, og i nogle tilfælde kan tilstedeværelsen af ​​substratet opregulere Pgp.

Når Pgp-hæmmere blev tilføjet til dyremodeller af lægemiddelresistent epilepsi, var der signifikante forbedringer i anfaldshyppighed, varighed og sværhedsgrad, hvilket gav proof-of-concept på dyreniveau. Carvedilol og verapamil, blandt andre lægemidler, har vist sig at være potente Pgp-hæmmere. Verapamil og dexverapamil, enten oralt eller intravenøst, er blevet brugt som Pgp-hæmmere i kliniske forsøg, med succes som adjuvans ved malignt lymfom og et fase III-studie som et supplement til kemofraktært, metastatisk brystcarcinom. Der er ikke publiceret kliniske forsøg med Pgp-hæmning ved epilepsi.