Hamowanie glikoproteiny P jako leczenie uzupełniające padaczki lekoopornej.

Centrum Kontroli Chorób informuje, że epilepsja dotyka 2,7 miliona Amerykanów, a jej roczne koszty wynoszą 15,5 miliarda dolarów. Szacują, że 3% Amerykanów będzie miało rozpoznaną epilepsję w wieku 80 lat i postanowili w 1997 roku skupić się na leczeniu, kierując się mottem „bez napadów, bez skutków ubocznych”.

Leki przeciwpadaczkowe (AED) mogą zawieść, mimo że nie są powiązane strukturalnie i działają na różne części układu nerwowego. Ten stan oporności na leczenie dotyczy do 35% populacji chorych na padaczkę i może być spowodowany opornością na leki. Transportery wypływowe, takie jak P-glikoproteina (Pgp), są obecne w barierze krew-mózg i służą do wypompowywania strukturalnie niezwiązanych związków, prawdopodobnie służąc jako metoda usuwania toksyn (i leków). Uważa się, że regulacja w górę transporterów wypływowych, takich jak Pgp, przez komórki nowotworowe przyczynia się do nowotworów opornych na chemioterapię, ale Pgp stwierdzono również ogniskowo w ogniskach napadów. Jego nadekspresję odnotowano również w komórkach śródbłonka naczyń krwionośnych po resekcji płata skroniowego z powodu nieuleczalnej padaczki. Seria przypadków wykazała, że ​​mRNA dla MDR1, genu kodującego Pgp, jest 10 razy większy w przyśrodkowych płatach skroniowych pacjentów z padaczką skroniową w porównaniu z osobami bez padaczki. Badanie patologiczne po resekcjach chirurgicznych wykazało, że padaczka powodująca zmiany, takie jak dysplazja korowa, zapalenie mózgu, gruźlicze zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych, stwardnienie guzowate i gwiaździaki, wykazuje ekspresję Pgp w neuronach i/lub gleju, podczas gdy normalny miąższ mózgu nie. W badaniach na zwierzętach i komórkach obserwowano regulację w górę po indukcji napadów padaczkowych i stanie padaczkowym. Wiele leków przeciwpadaczkowych jest zatwierdzonymi substratami Pgp w badaniach na zwierzętach. Dostarczanie tych leków do mózgu jest prawdopodobnie związane z Pgp, aw niektórych przypadkach obecność substratu może zwiększać Pgp.

Gdy do zwierzęcych modeli padaczki lekoopornej dodano inhibitory Pgp, nastąpiła znaczna poprawa częstości napadów, ich czasu trwania i nasilenia, co potwierdziło słuszność koncepcji na poziomie zwierzęcym. Stwierdzono, że między innymi karwedylol i werapamil są silnymi inhibitorami Pgp. Werapamil i dekswerapamil, doustnie lub dożylnie, były stosowane jako inhibitory Pgp w badaniach klinicznych, z powodzeniem jako adiuwant w chłoniaku złośliwym i badaniu III fazy jako dodatek w chemiowrażliwym raku piersi z przerzutami. Nie opublikowano żadnych badań klinicznych z zastosowaniem hamowania Pgp w padaczce.