Inhibice P-glykoproteinu jako doplňková léčba u medicínsky refrakterní epilepsie.

Centrum pro kontrolu nemocí uvádí, že epilepsií trpí 2,7 milionu Američanů s ročními náklady 15,5 miliardy dolarů. Odhadují, že 3 % Američanů bude mít diagnózu epilepsie ve věku 80 let, a rozhodli se v roce 1997 zaměřit se na léčbu s heslem „žádné záchvaty, žádné vedlejší účinky“.

Antiepileptika (AED) mohou selhat, přestože jsou strukturálně nesouvisející a působí na různé části nervového systému. Tento refrakterní stav tvoří až 35 % populace epilepsie a může být způsoben farmakorezistencí. Effluxní transportéry, jako je P-glykoprotein (Pgp), jsou přítomny v hematoencefalické bariéře a slouží k odčerpání strukturně nesouvisejících sloučenin, pravděpodobně slouží jako metoda pro odstranění toxinů (a léků). Předpokládá se, že upregulace efluxních transportérů, jako je Pgp, nádorovými buňkami přispívá k rakovinným nádorům rezistentním na chemoterapii, ale Pgp byl také nalezen fokálně v ohniscích záchvatů. Jeho nadměrná exprese byla také zaznamenána v endoteliálních buňkách krevních cév po resekci temporálního laloku pro neřešitelnou epilepsii. Série případů ukázaly, že mRNA pro MDR1, gen kódující Pgp, je 10x vyšší v mediálních temporálních lalocích pacientů s epilepsií temporálního laloku ve srovnání s pacienty bez epilepsie. Patologické vyšetření po chirurgických resekcích zjistilo, že epilepsie způsobující léze, jako jsou kortikální dysplazie, encefalitida, tuberkulózní leptomeningitida, tuberózní skleróza a astrocytomy, exprimují Pgp v neuronech a/nebo glii, zatímco normální mozkový parenchym nikoli. Ve výzkumu na zvířatech a buňkách byla pozorována zvýšená regulace po indukci záchvatů a status epilepticus. Mnoho AED jsou ověřenými substráty Pgp ve studiích na zvířatech. Dodání těchto léků do mozku je pravděpodobně spojeno s Pgp a v některých případech může přítomnost substrátu zvýšit Pgp.

Když byly Pgp inhibitory přidány ke zvířecím modelům farmakorezistentní epilepsie, došlo k významnému zlepšení frekvence, trvání a závažnosti záchvatů, což poskytlo důkaz konceptu na úrovni zvířat. Karvedilol a verapamil, kromě jiných léků, byly shledány jako silné inhibitory Pgp. Verapamil a dexverapamil, buď perorální nebo intravenózní, byly použity jako inhibitory Pgp v klinických studiích, s úspěchem jako adjuvans u maligního lymfomu a ve studii fáze III jako doplněk u chemorefrakterního metastatického karcinomu prsu. Nebyly publikovány žádné klinické studie využívající inhibici Pgp u epilepsie.