Inibizione della glicoproteina P come trattamento aggiuntivo per l'epilessia refrattaria medica.

Il Center for Disease Control riferisce che l'epilessia affligge 2,7 milioni di americani con costi annuali di $ 15,5 miliardi. Stimano che il 3% degli americani avrà una diagnosi di epilessia all'età di 80 anni e nel 1997 hanno deciso di concentrarsi sul trattamento, con un motto di "nessun attacco, nessun effetto collaterale".

I farmaci antiepilettici (AED) possono fallire, nonostante siano strutturalmente non correlati e agiscano su diverse parti del sistema nervoso. Questo stato refrattario costituisce fino al 35% della popolazione epilettica e può essere dovuto alla farmacoresistenza. I trasportatori di efflusso, come la glicoproteina P (Pgp), sono presenti nella barriera ematoencefalica e servono a pompare composti strutturalmente non correlati, probabilmente servendo come metodo per la rimozione di tossine (e farmaci). Si ritiene che la sovraregolazione dei trasportatori di efflusso come la Pgp da parte delle cellule tumorali contribuisca ai tumori del cancro resistenti alla chemioterapia, ma la Pgp è stata trovata anche localmente nei focolai convulsivi. La sua sovraespressione è stata osservata anche nelle cellule endoteliali dei vasi sanguigni in seguito a resezione del lobo temporale per epilessia intrattabile. Le serie di casi hanno dimostrato che l'mRNA per MDR1, il gene che codifica per Pgp, è 10 volte maggiore nei lobi temporali mediali dei pazienti con epilessia del lobo temporale, rispetto a quelli senza epilessia. L'esame patologico successivo a resezioni chirurgiche ha rilevato che l'epilessia che causa lesioni come displasie corticali, encefalite, leptomeningite tubercolare, sclerosi tuberosa e astrocitomi esprime Pgp nei neuroni e/o nella glia, mentre il normale parenchima cerebrale no. Nella ricerca su animali e cellule, è stata osservata una sovraregolazione in seguito all'induzione di convulsioni e allo stato epilettico. Molti farmaci antiepilettici sono substrati convalidati per Pgp negli studi sugli animali. La somministrazione di questi farmaci al cervello è probabilmente associata alla Pgp e, in alcuni casi, la presenza del substrato può sovraregolare la Pgp.

Quando gli inibitori della Pgp sono stati aggiunti ai modelli animali di epilessia resistente ai farmaci, si sono verificati miglioramenti significativi nella frequenza, durata e gravità delle crisi, fornendo una prova del concetto a livello animale. Carvedilolo e verapamil, tra gli altri farmaci, sono risultati potenti inibitori della Pgp. Verapamil e dexverapamil, sia per via orale che endovenosa, sono stati utilizzati come inibitori della Pgp in studi clinici, con successo come adiuvante nel linfoma maligno e in uno studio di fase III come coadiuvante nel carcinoma mammario metastatico chemiorefrattario. Non sono stati pubblicati studi clinici sull'uso dell'inibizione della Pgp nell'epilessia.