Inhibición de la glicoproteína P como tratamiento complementario para la epilepsia médicamente refractaria.

El Centro para el Control de Enfermedades informa que la epilepsia afecta a 2,7 millones de estadounidenses con costos anuales de $15,500 millones. Estiman que el 3% de los estadounidenses tendrán un diagnóstico de epilepsia a los 80 años y decidieron en 1997 centrarse en el tratamiento, con el lema "sin convulsiones, sin efectos secundarios".

Los fármacos antiepilépticos (FAE) pueden fallar, a pesar de no estar relacionados estructuralmente y actuar sobre diferentes partes del sistema nervioso. Este estado refractario constituye hasta el 35% de la población con epilepsia, y puede ser debido a la farmacorresistencia. Los transportadores de eflujo, como la glicoproteína P (Pgp), están presentes en la barrera hematoencefálica y sirven para bombear compuestos estructuralmente no relacionados, lo que probablemente sirva como método para eliminar toxinas (y fármacos). Se cree que la regulación al alza de los transportadores de eflujo, como la Pgp, por parte de las células tumorales contribuye a los tumores cancerosos resistentes a la quimioterapia, pero también se ha encontrado Pgp focalmente en los focos de convulsiones. También se observó su sobreexpresión en las células endoteliales de los vasos sanguíneos después de la resección del lóbulo temporal por epilepsia intratable. Las series de casos han demostrado que el ARNm para MDR1, el gen que codifica Pgp, es 10 veces mayor en los lóbulos temporales mediales de pacientes con epilepsia del lóbulo temporal, en comparación con aquellos sin epilepsia. El examen patológico después de las resecciones quirúrgicas ha encontrado que la epilepsia que causa lesiones tales como displasias corticales, encefalitis, leptomeningitis tuberculosa, esclerosis tuberosa y astrocitomas expresan Pgp en neuronas y/o glía, mientras que el parénquima cerebral normal no lo hace. En la investigación con animales y células, se ha observado una regulación positiva después de la inducción de convulsiones y el estado epiléptico. Muchos AED son sustratos validados para Pgp en estudios con animales. Es probable que la administración de estos medicamentos al cerebro esté asociada con la Pgp y, en algunos casos, la presencia del sustrato puede aumentar la regulación de la Pgp.

Cuando se agregaron inhibidores de Pgp a modelos animales de epilepsia resistente a los medicamentos, hubo mejoras significativas en la frecuencia, duración y gravedad de las convulsiones, lo que proporcionó una prueba de concepto a nivel animal. Se ha descubierto que el carvedilol y el verapamilo, entre otros medicamentos, son potentes inhibidores de la Pgp. El verapamilo y el dexverapamilo, ya sea por vía oral o intravenosa, se han utilizado como inhibidores de la Pgp en ensayos clínicos, con éxito como adyuvantes en el linfoma maligno y en un estudio de fase III como adyuvantes en el carcinoma de mama metastásico quimiorrefractario. No se han publicado ensayos clínicos utilizando la inhibición de Pgp en la epilepsia.