Inibição da glicoproteína P como tratamento adjuvante para epilepsia refratária a medicamentos.

O Centro de Controle de Doenças relata que a epilepsia aflige 2,7 milhões de americanos com custos anuais de US$ 15,5 bilhões. Eles estimam que 3% dos americanos terão um diagnóstico de epilepsia aos 80 anos e decidiram em 1997 focar no tratamento, com o lema "sem convulsões, sem efeitos colaterais".

As drogas antiepilépticas (DAE) podem falhar, apesar de serem estruturalmente não relacionadas e agirem em diferentes partes do sistema nervoso. Esse estado refratário constitui até 35% da população com epilepsia e pode ser devido à farmacorresistência. Os transportadores de efluxo, como a glicoproteína P (Pgp), estão presentes na barreira hematoencefálica e servem para bombear compostos estruturalmente não relacionados, provavelmente servindo como um método para a remoção de toxinas (e drogas). Acredita-se que a regulação positiva de transportadores de efluxo, como Pgp, por células tumorais, contribua para tumores de câncer resistentes à quimioterapia, mas Pgp também foi encontrado focalmente em focos de convulsão. Sua superexpressão também foi observada em células endoteliais de vasos sanguíneos após ressecção do lobo temporal para epilepsia intratável. Séries de casos mostraram mRNA para MDR1, o gene que codifica Pgp, ser 10x maior nos lobos temporais mediais de pacientes com epilepsia do lobo temporal, em comparação com aqueles sem epilepsia. O exame patológico após ressecções cirúrgicas descobriu que epilepsia causando lesões como displasias corticais, encefalite, leptomeningite tuberculosa, esclerose tuberosa e astrocitomas expressam Pgp em neurônios e/ou glia, enquanto o parênquima cerebral normal não. Em pesquisas com animais e células, a regulação positiva foi observada após a indução de convulsões e estado de mal epiléptico. Muitos AEDs são substratos validados para Pgp em estudos com animais. A administração desses medicamentos ao cérebro provavelmente está associada à Pgp e, em alguns casos, a presença do substrato pode regular positivamente a Pgp.

Quando os inibidores de Pgp foram adicionados a modelos animais de epilepsia resistente a medicamentos, houve melhorias significativas na frequência, duração e gravidade das crises, fornecendo prova de conceito no nível animal. Carvedilol e verapamil, entre outros medicamentos, são potentes inibidores da Pgp. O verapamil e o dexverapamil, oral ou intravenoso, têm sido usados ​​como inibidores de Pgp em ensaios clínicos, com sucesso como adjuvante em linfoma maligno e um estudo de fase III como adjuvante em carcinoma de mama metastático e quimiorrefratário. Não foram publicados ensaios clínicos usando a inibição de Pgp na epilepsia.