Deze pagina is automatisch vertaald en de nauwkeurigheid van de vertaling kan niet worden gegarandeerd. Raadpleeg de Engelse versie voor een brontekst.

P-glycoproteïne-remming als aanvullende behandeling voor medisch refractaire epilepsie.

21 april 2016 bijgewerkt door: Columbia University

Een open-label pilotstudie waarbij Carvedilol-CR wordt gebruikt als P-glycoproteïneremmer als aanvullende therapie bij de behandeling van medisch refractaire epilepsie

Bij maximaal 1 op de 3 patiënten met epilepsie blijven aanvallen optreden ondanks het gebruik van een of meer anti-epileptica. Patiënten hebben ook aanzienlijke problemen met bijwerkingen van deze medicijnen naarmate de doses worden verhoogd.

Ons lichaam genereert van nature miniatuurpompen die zich op de oppervlakken van veel organen bevinden om giftige stoffen kwijt te raken, en anti-epileptica kunnen door de cellen van het lichaam als een toxine worden beschouwd. Onderzoek met epileptische hersengebieden heeft een toename van het aantal medicijnpompen aangetoond, waardoor anti-epileptica worden afgeschaft. Een van deze pompen heet p-glycoproteïne (afgekort P-gp). Medicijnen kunnen mogelijk niet doordringen en blijven in de delen van de hersenen die ze het meest nodig hebben. Dit kan betekenen dat de hoeveelheid geneesmiddel eigenlijk lager is in de delen van de hersenen die epileptische aanvallen veroorzaken, en hoger in de rest van de hersenen, wat de reden kan zijn waarom patiënten nog steeds bijwerkingen kunnen voelen als er nog steeds epileptische aanvallen optreden.

Onderzoek bij dieren heeft aangetoond dat het blokkeren van de P-gp-pompen kan verbeteren hoe erg en hoeveel aanvallen er optreden, evenals de duur van aanvallen. Verstopping van de pompen kan worden gedaan met behulp van een ander type medicatie. Van sommige medicijnen die voor veelvoorkomende problemen worden gebruikt, is ontdekt dat ze ook P-gp-pompen blokkeren. Een daarvan, carvedilol, wordt gebruikt voor de behandeling van hartfalen en hoge bloeddruk. Het is bij deze patiënten zeer veilig gebleken en heeft niet veel bijwerkingen. We zijn van plan dit medicijn toe te voegen aan de anti-epileptica van de patiënt om te zien of het epileptische aanvallen zal verbeteren.

De reden waarom sommige patiënten grote hoeveelheden P-gp-pompen hebben en andere niet, kan verband houden met hun genetica. Een eenvoudige bloedtest kan worden gebruikt om het potentieel van een persoon te bepalen om grote hoeveelheden van de pompen te produceren. Deze studie zal ook proberen aan te tonen dat de genetica van invloed zal zijn op hoe goed de P-gp-blokkering zal werken.

Studie Overzicht

Toestand

Beëindigd

Conditie

Interventie / Behandeling

Gedetailleerde beschrijving

Het Center for Disease Control meldt dat epilepsie 2,7 miljoen Amerikanen treft met jaarlijkse kosten van $ 15,5 miljard. Ze schatten dat 3% van de Amerikanen op 80-jarige leeftijd de diagnose epilepsie zal krijgen, en besloten in 1997 om zich te concentreren op behandeling, onder het motto "geen aanvallen, geen bijwerkingen".

Anti-epileptica (AED) kunnen falen, ondanks dat ze structureel niet gerelateerd zijn en inwerken op verschillende delen van het zenuwstelsel. Deze refractaire toestand vormt tot 35% van de epilepsiepopulatie en kan te wijten zijn aan farmacoresistentie. Efflux-transporters, zoals P-glycoproteïne (Pgp), zijn aanwezig bij de bloed-hersenbarrière en dienen om structureel niet-verwante verbindingen weg te pompen, waarschijnlijk als een methode voor het verwijderen van gifstoffen (en medicijnen). Opregulatie van efflux-transporters zoals Pgp door tumorcellen wordt verondersteld bij te dragen aan chemotherapie-resistente kankertumoren, maar Pgp is ook focaal gevonden bij epileptische foci. De overexpressie ervan werd ook opgemerkt in endotheelcellen van bloedvaten na resectie van de temporaalkwab voor hardnekkige epilepsie. Case-series hebben aangetoond dat mRNA voor MDR1, het gen dat codeert voor Pgp, 10x groter is in de mediale temporale kwabben van patiënten met temporaalkwabepilepsie, in vergelijking met patiënten zonder epilepsie. Pathologisch onderzoek na chirurgische resecties heeft uitgewezen dat epilepsie die laesies veroorzaakt zoals corticale dysplasieën, encefalitis, tuberculeuze leptomeningitis, tubereuze sclerose en astrocytomen Pgp tot expressie brengen in neuronen en/of glia, terwijl normaal hersenparenchym dat niet doet. In dier- en celonderzoek is opwaartse regulatie waargenomen na inductie van aanvallen en status epilepticus. Veel AED's zijn gevalideerde substraten voor Pgp in dierstudies. De afgifte van deze medicijnen aan de hersenen is waarschijnlijk geassocieerd met Pgp en in sommige gevallen kan de aanwezigheid van het substraat Pgp opwaarts reguleren.

Toen Pgp-remmers werden toegevoegd aan diermodellen van geneesmiddelresistente epilepsie, waren er significante verbeteringen in de frequentie, duur en ernst van aanvallen, wat een proof-of-concept op dierlijk niveau opleverde. Carvedilol en verapamil, naast andere medicijnen, blijken krachtige Pgp-remmers te zijn. Verapamil en dexverapamil, oraal of intraveneus, zijn gebruikt als Pgp-remmers in klinische studies, met succes als adjuvans bij maligne lymfomen en een fase III-studie als adjuvans bij chemorefractair, gemetastaseerd borstcarcinoom. Er zijn geen klinische onderzoeken gepubliceerd met Pgp-remming bij epilepsie.

Studietype

Ingrijpend

Inschrijving (Werkelijk)

6

Fase

  • Fase 2
  • Fase 3

Contacten en locaties

In dit gedeelte vindt u de contactgegevens van degenen die het onderzoek uitvoeren en informatie over waar dit onderzoek wordt uitgevoerd.

Studie Locaties

  • Verenigde Staten
    • New York
      • New York, New York, Verenigde Staten, 10032
        • Columbia Comprehensive Epilepsy Center

Deelname Criteria

Onderzoekers zoeken naar mensen die aan een bepaalde beschrijving voldoen, de zogenaamde geschiktheidscriteria. Enkele voorbeelden van deze criteria zijn iemands algemene gezondheidstoestand of eerdere behandelingen.

Geschiktheidscriteria

Leeftijden die in aanmerking komen voor studie

10 jaar tot 75 jaar (Kind, Volwassen, Oudere volwassene)

Accepteert gezonde vrijwilligers

Nee

Geslachten die in aanmerking komen voor studie

Allemaal

Beschrijving

Inclusiecriteria:

  • waarschijnlijke of definitieve lokalisatiegerelateerde, primaire gegeneraliseerde of symptomatische gegeneraliseerde epilepsie die medisch refractair is, zoals gedefinieerd door falen van de behandeling van ten minste 2 anti-epilepsiemedicijnen in standaarddoseringen, ondanks therapietrouw zoals bepaald door de behandelend neuroloog
  • ten minste 3 aanvallen/maand in de periode van 3 maanden voorafgaand aan randomisatie. Epileptische aanvallen die in overweging zullen worden genomen, zijn onder meer gegeneraliseerde tonisch-clonische, complexe partiële, myoclonische en absentieaanvallen. Eenvoudige partiële aanvallen moeten een waarneembare motorische component hebben of anderszins door videoEEG zijn gedocumenteerd als een definitieve aanval.
  • Patiënten met eerdere epilepsie-hersenchirurgie of implantatie van een vagale zenuwstimulator worden toegestaan ​​als de medicatie en de aanvalsfrequentie de afgelopen 3 maanden stabiel zijn gebleven.
  • Leeftijden tussen 10 en 75 jaar komen in aanmerking voor opname. Oudere patiënten zonder voorgeschiedenis of symptomen van hart- en vaatziekten kunnen van geval tot geval in aanmerking komen. Er worden geen patiënten ouder dan 75 jaar opgenomen vanwege de mogelijke cardiovasculaire bijwerkingen.
  • Vrouwen in de pre-menopauze moeten twee betrouwbare vormen van anticonceptie of onthouding gebruiken
  • vermogen van de patiënt om het concept van een klinische proef te begrijpen door de volgende vragen op de juiste manier te beantwoorden: o worden uw aanvallen beter, erger of blijven ze hetzelfde? Reactie in de geest van: Elk van de 3 kan gebeuren.

Uitsluitingscriteria:

  • zwangerschap of borstvoeding
  • systolische bloeddruk <100 mmHg
  • hartslag in rust < 55 slagen per minuut
  • gelijktijdige therapie met calciumkanalen, bètablokkers of digoxine
  • Bekende overgevoeligheid voor carvedilol of voor één van de bestanddelen van de formulering
  • Gedecompenseerd hartfalen dat intraveneuze inotrope therapie vereist
  • Coronaire hartziekte met voorgeschiedenis van angina pectoris of Elke oorzaak van onstabiele angina pectoris
  • Tweede- of derdegraads AV-blok of zieke-sinussyndroom
  • Bronchiale astma of gerelateerde bronchospastische aandoeningen
  • Ernstige lever- of nierfunctiestoornis
  • Actieve drugs- of alcoholafhankelijkheid die, naar de mening van een onderzoeksonderzoeker, de naleving van de studievereisten zou verstoren
  • Elke acute medische of psychiatrische aandoening waarvoor intramurale opname nodig is; uitzonderingen zijn electieve epilepsiemonitoring of electieve procedures

Studie plan

Dit gedeelte bevat details van het studieplan, inclusief hoe de studie is opgezet en wat de studie meet.

Hoe is de studie opgezet?

Ontwerpdetails

  • Primair doel: Behandeling
  • Toewijzing: NVT
  • Interventioneel model: Opdracht voor een enkele groep
  • Masker: Geen (open label)

Wapens en interventies

Deelnemersgroep / Arm
Interventie / Behandeling
Experimenteel: 1
Carvedilol-CR tot 80 mg per dag, gebruikt als een P-glycoproteïneremmer om de geneesmiddelconcentraties in specifieke hersengebieden te verhogen.
Geneesmiddel: Carvedilol CR
Week 1: 20 mg capsule eenmaal daags Week 2-3: 40 mg capsule eenmaal daags Week 4-15: 80 mg eenmaal daags Week 16: afbouw (40 mg/dag x 4 dagen, daarna 20 mg/dag x 3 dagen), tenzij de patiënt de behandeling wil voortzetten de medicatie.
Andere namen:
  • Coreg-CR

Wat meet het onderzoek?

Primaire uitkomstmaten

Uitkomstmaat
Tijdsspanne
Percentage van elke behandelingsarm met ≥50% vermindering van aanvallen
Tijdsspanne: 12 weken bij hoogst getolereerde dosis
12 weken bij hoogst getolereerde dosis

Secundaire uitkomstmaten

Uitkomstmaat
Tijdsspanne
Procentuele verandering in het totale aantal aanvallen tussen behandelingsarmen
Tijdsspanne: 12 weken bij hoogst getolereerde dosis
12 weken bij hoogst getolereerde dosis
Prevalentie van aanvalsvrijheid
Tijdsspanne: 12 weken bij hoogst getolereerde dosis
12 weken bij hoogst getolereerde dosis
Prevalentie van medicatieretentie/behandelingsfalen
Tijdsspanne: 16 weken
16 weken

Medewerkers en onderzoekers

Hier vindt u mensen en organisaties die betrokken zijn bij dit onderzoek.

Sponsor

Columbia University

Medewerkers

GlaxoSmithKline
American Epilepsy Society
Milken Institute

Onderzoekers

  • Hoofdonderzoeker: Derek Chong, MD, MSc, Columbia University

Studie record data

Deze datums volgen de voortgang van het onderzoeksdossier en de samenvatting van de ingediende resultaten bij ClinicalTrials.gov. Studieverslagen en gerapporteerde resultaten worden beoordeeld door de National Library of Medicine (NLM) om er zeker van te zijn dat ze voldoen aan specifieke kwaliteitscontrolenormen voordat ze op de openbare website worden geplaatst.

Bestudeer belangrijke data

Studie start

1 december 2008

Primaire voltooiing (Werkelijk)

1 oktober 2010

Studie voltooiing (Werkelijk)

1 oktober 2010

Studieregistratiedata

Eerst ingediend

31 augustus 2007

Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria

31 augustus 2007

Eerst geplaatst (Schatting)

3 september 2007

Updates van studierecords

Laatste update geplaatst (Schatting)

23 mei 2016

Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria

21 april 2016

Laatst geverifieerd

1 april 2016

Meer informatie

Termen gerelateerd aan deze studie

Trefwoorden

Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden

Andere studie-ID-nummers

  • AAAC3821

Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .

Abonneren