P-Glykoprotein-Hemmung als Zusatzbehandlung bei medizinisch refraktärer Epilepsie.

Das Center for Disease Control berichtet, dass Epilepsie 2,7 Millionen Amerikaner mit jährlichen Kosten von 15,5 Milliarden Dollar betrifft. Sie schätzen, dass 3 % der Amerikaner im Alter von 80 Jahren eine Epilepsie-Diagnose haben werden, und entschieden sich 1997, sich auf die Behandlung zu konzentrieren, mit dem Motto „keine Anfälle, keine Nebenwirkungen“.

Antiepileptika (AED) können versagen, obwohl sie strukturell nicht verwandt sind und auf verschiedene Teile des Nervensystems wirken. Dieser refraktäre Zustand macht bis zu 35 % der Epilepsiepopulation aus und kann auf Pharmakoresistenz zurückzuführen sein. Efflux-Transporter wie P-Glykoprotein (Pgp) sind an der Blut-Hirn-Schranke vorhanden und dienen dazu, strukturell nicht verwandte Verbindungen auszupumpen, was wahrscheinlich als Methode zur Entfernung von Toxinen (und Arzneimitteln) dient. Es wird angenommen, dass die Hochregulierung von Efflux-Transportern wie Pgp durch Tumorzellen zu Chemotherapie-resistenten Krebstumoren beiträgt, aber Pgp wurde auch fokal an Anfallsherden gefunden. Seine Überexpression wurde auch in Endothelzellen von Blutgefäßen nach Schläfenlappenresektion bei hartnäckiger Epilepsie festgestellt. Fallserien haben gezeigt, dass mRNA für MDR1, das Gen, das für Pgp kodiert, in den medialen Temporallappen von Patienten mit Temporallappenepilepsie 10-mal größer ist als bei Patienten ohne Epilepsie. Pathologische Untersuchungen nach chirurgischen Resektionen haben ergeben, dass epilepsieverursachende Läsionen wie kortikale Dysplasien, Enzephalitis, tuberkulöse Leptomeningitis, tuberöse Sklerose und Astrozytome Pgp in Neuronen und/oder Glia exprimieren, während normales Hirnparenchym dies nicht tut. In der Tier- und Zellforschung wurde eine Hochregulierung nach Anfallsinduktion und Status epilepticus beobachtet. Viele AEDs sind in Tierversuchen validierte Substrate für Pgp. Die Abgabe dieser Medikamente an das Gehirn ist wahrscheinlich mit Pgp verbunden, und in einigen Fällen kann das Vorhandensein des Substrats Pgp hochregulieren.

Als Pgp-Hemmer zu Tiermodellen von arzneimittelresistenter Epilepsie hinzugefügt wurden, gab es signifikante Verbesserungen bei Anfallshäufigkeit, -dauer und -schwere, was einen Proof-of-Concept auf Tierebene lieferte. Carvedilol und Verapamil haben sich neben anderen Medikamenten als starke Pgp-Hemmer erwiesen. Verapamil und Dexverapamil, entweder oral oder intravenös, wurden als Pgp-Inhibitoren in klinischen Studien eingesetzt, mit Erfolg als Adjuvans bei malignem Lymphom und in einer Phase-III-Studie als Zusatz bei chemorefraktärem, metastasierendem Brustkarzinom. Es wurden keine klinischen Studien mit Pgp-Hemmung bei Epilepsie veröffentlicht.