Innocuité et immunogénicité du vaccin Peru-15 lorsqu'il est administré avec le vaccin contre la rougeole chez des nourrissons indiens et bangladais en bonne santé

Le choléra est un problème de santé publique important dans le monde entier, restant endémique dans la plupart des pays en développement tout en provoquant des épidémies dans les zones où se produisent des lacunes en matière d'assainissement. En 2005, 131 943 cas de choléra et 2 272 décès ont été signalés à l'Organisation mondiale de la santé (OMS) et davantage de pays signalent des épidémies de choléra. Dans l'ensemble, cela représente une augmentation de 30 % du nombre de cas signalés par rapport à 2004. Le taux de létalité du choléra au cours de cette année était de 1,72 % ; cependant, de récentes flambées en Afrique de l'Ouest ont entraîné des taux de létalité atteignant 12 % [1, 2]. Ces chiffres sont considérés comme des sous-estimations et on estime que jusqu'à 120 000 décès dus au choléra surviennent chaque année [3]. Outre cette mortalité élevée, les épidémies de choléra provoquent des perturbations économiques et sociales.

Les États du Bengale occidental en Inde ainsi que le Bangladesh voisin ont été considérés par beaucoup comme la « patrie du choléra ». En Inde, 4695 cas de choléra ont été signalés à l'OMS [1], des États tels que le Bengale occidental, le Maharashtra, l'Andra Pradesh, le Tamil Nadu, le Karnataka et Delhi signalant depuis longtemps des épidémies [4]. Bien qu'aucune donnée à l'échelle nationale ne soit disponible pour le Bangladesh, une surveillance de 4 ans dans 4 zones géographiques différentes au Bangladesh révèle que le choléra est largement répandu même dans une zone où aucune épidémie n'a été signalée depuis 10 ans [5]. Le choléra dans ces 2 pays touche toutes les tranches d'âge, la tranche d'âge la plus jeune étant la plus touchée. À Kolkata, les enfants de moins de 5 ans présentaient un risque 30 % plus élevé d'avoir le choléra que les personnes plus âgées [6] et au Bangladesh, 53 % des 5 670 patients infectés par le choléra dans le cadre de la surveillance de 4 ans étaient des enfants de moins de 5 ans. [5]. Une analyse plus approfondie d'une surveillance prospective de 3 ans du choléra à Kolkata montre que les nourrissons de moins de 2 ans avaient un taux d'incidence du choléra de 4,20 pour 1000 personnes-années alors que le taux global dans la population étudiée était de 1,41 pour 1000 personnes-années (Données sur dossier).

L'approvisionnement en eau potable et en nourriture, la mise en place d'installations sanitaires adéquates et la mise en œuvre de l'hygiène personnelle et communautaire constituent les principales interventions de santé publique contre le choléra. Ces mesures ne peuvent pas être pleinement mises en œuvre dans un proche avenir dans la plupart des zones d'endémie du choléra. Un vaccin sûr, efficace et abordable serait un outil utile pour la prévention et le contrôle du choléra.

Des progrès considérables ont été réalisés au cours de la dernière décennie dans le développement de vaccins oraux de nouvelle génération contre le choléra. Celles-ci ont déjà été homologuées dans certains pays et sont actuellement envisagées pour une application plus large en santé publique. L'Organisation mondiale de la santé a récemment recommandé que les vaccins contre le choléra de nouvelle génération soient envisagés dans certaines situations endémiques et épidémiques, mais a indiqué que des projets de démonstration sont nécessaires pour fournir plus d'informations sur les coûts, la faisabilité et l'impact de l'utilisation de ces vaccins [7].

Un vaccin anticholérique oral tué (Dukoral™) est disponible depuis longtemps à l'échelle internationale, mais son calendrier à 2 doses, l'utilisation d'un tampon et le coût du vaccin ont entravé son utilisation dans les établissements de santé publique. Un vaccin oral vivant, le CVD-103 HgR (Orochol™), bien qu'homologué au niveau international, n'est actuellement pas disponible sur le marché. Ce vaccin n'est disponible que pour les enfants de plus de 6 ans et les adultes. Malgré l'immunogénicité et l'efficacité des études de provocation chez des volontaires nord-américains [8], lors d'un essai sur le terrain de ce vaccin dans une zone d'endémie en Indonésie, aucune efficacité protectrice n'a été détectée pendant la période d'observation [9].

Il existe un besoin pour un vaccin anticholérique amélioré qui soit plus thermostable et qui puisse être utilisé dans les pays d'endémie dans les groupes d'âge plus jeunes. Ce vaccin oral de nouvelle génération contre le choléra doit être administré en une seule dose, être thermostable, conférer une protection à long terme de haut niveau et peut être administré aux enfants de moins de 2 ans dans le cadre de campagnes de vaccination de masse ou dans le cadre du programme élargi de vaccination (PEV ). Dans le programme des maladies des plus pauvres (DOMI) de l'IVI, Peru-15 a été identifié comme le plus prometteur de tous les vaccins candidats. Il s'agit d'un vaccin oral vivant atténué contre le choléra dérivé de la souche V. cholerae O1 El Tor Inaba qui a été isolée pour la première fois au Pérou en 1991 [10]. Celui-ci présente l'avantage d'être administré en une dose unique et d'avoir le même biotype que la souche pandémique actuelle (biotype El tor), contrairement au CVD-103 HgR qui est un biotype classique. Peru-15 a été atténué par plusieurs modifications et délétions génétiques. Par la suppression des gènes ctx A et rtxA, il a été rendu incapable de coder pour la sous-unité A de la toxine du choléra et la toxine RTX, ce qui le rend non toxigène et par l'insertion du gène de la toxine du choléra B dans le gène recA, il a permis à la souche pour produire la toxine B du choléra. Cette insertion a inactivé le gène recA, et ceci, combiné à la délétion des séquences attRS1, a diminué la capacité de la souche à intégrer l'ADN exogène le rendant non recombinatoire. Enfin, par l'absence de flagelles potentiellement inflammatoires, il est rendu immobile [10, 11]. De plus, des études de phase I et II ont été réalisées chez des volontaires nord-américains où il s'est avéré sûr et immunogène [11-12]. De plus, la souche vaccinale isolée des selles des volontaires a conservé sa caractéristique non mobile. Dans une étude de provocation menée auprès de volontaires nord-américains, Peru-15 a fourni une protection à 100 % contre la diarrhée modérée et sévère et à 93 % contre toute diarrhée [13].

Ce vaccin a fait l'objet d'études de phase I et II dans une zone d'endémie de choléra à Dhaka, au Bangladesh, dans trois groupes d'âge : adultes de 18 à 45 ans, enfants de 2 à 5 ans et nourrissons de 9 à 23 mois [14, 15]. Dans ces études, une dose de 2 x 108 UFC du vaccin s'est avérée sûre et capable de provoquer des réponses vibriocides dans tous les groupes d'âge. 75 % des adultes, 84 % des enfants âgés de 2 à 5 ans et 70 % des nourrissons âgés de 9 à 23 mois ont développé une augmentation de 4 fois par rapport au départ de leurs titres vibriocides. Seulement 1 adulte sur 20 et 8 enfants sur 140 ayant reçu le vaccin ont excrété la souche vaccinale jusqu'à 4 jours après la vaccination. L'analyse des souches isolées a révélé que les souches restaient inchangées dans leurs propriétés phénotypiques et génotypiques après passage dans les selles.

À ce jour, le vaccin a été testé sur plus de 400 volontaires. Le produit fraîchement récolté, testé sur 23 volontaires et la préparation lyophilisée congelée, testée sur 381 volontaires se sont tous deux avérés sûrs et immunogènes dans tous les groupes d'âge. Les événements indésirables les plus fréquemment signalés étaient des symptômes gastro-intestinaux (diarrhée, nausées, crampes abdominales, gaz, diminution de l'appétit) et des maux de tête et, dans des études contrôlées, ont été signalés à des fréquences similaires chez les sujets ayant reçu Peru-15 et un placebo. La dose optimale pour les voyageurs adultes en bonne santé était une dose orale unique de 1 x 108 UFC. L'étude au Bangladesh a en outre confirmé qu'une dose de 108 était sûre et immunogène dans tous les groupes d'âge, y compris les nourrissons parmi les résidents d'une zone d'endémie de choléra.

Avant Immunotherapeutics Inc., fabricants de Peru-15, sont en train de reformuler le vaccin avec la capacité de stabilisation à long terme du tréhalose afin de rendre Peru-15 plus thermostable à des températures élevées, c'est-à-dire 2-8ºC. Si cette reformulation s'avère aussi sûre et au moins aussi immunogène que la version précédente, cela rendra le stockage des vaccins plus facile et plus facilement déployable sur le terrain en Afrique, dans les camps de réfugiés et dans les pays endémiques d'Asie du Sud.

L'International Vaccine Institute (IVI), par l'intermédiaire de la Cholera Vaccine Initiative (CHOVI), et Avant Immunotherapeutics Inc., fabricants du vaccin Peru-15, ont négocié un accord permettant la réalisation d'essais cliniques sur ce vaccin reformulé dans 2 régions endémiques du choléra. pays - l'Inde et le Bangladesh. Cela permettra éventuellement l'homologation et facilitera l'utilisation internationale de ce vaccin en obtenant une recommandation de l'OMS pour son utilisation mondiale. Ce vaccin à dose unique peut facilement être utilisé dans les pays d'endémie et déployé à des moments où des épidémies sont susceptibles de se produire. De plus, ce vaccin peut potentiellement être utilisé chez les nourrissons et les jeunes enfants qui présentent le risque le plus élevé de choléra, potentiellement inclus dans le cadre du PEV dans les zones endémiques.

Les formulations précédentes du vaccin se sont révélées sûres et immunogènes dans tous les groupes d'âge, y compris les nourrissons, dans une zone d'endémie de choléra [12 - 15] et efficaces pour prévenir la diarrhée du choléra chez des volontaires adultes en bonne santé [13]. Compte tenu de cela, la dose actuelle allant jusqu'à 109 de la formulation actuelle sera directement testée chez les nourrissons. Les données concernant l'innocuité et l'immunogénicité du vaccin Peru-15 reformulé au tréhalose chez les nourrissons doivent être confirmées afin d'ouvrir la voie pour l'utilisation éventuelle de ce vaccin dans les zones d'endémie du choléra où les nourrissons et les enfants sont les plus à risque. Par ailleurs, si ce vaccin sera utilisé dans le cadre du PEV à administrer avec le vaccin rougeole, il serait important de déterminer s'il existe une interférence immunitaire entre ces 2 vaccins vivants atténués.