Sikkerhet og immunogenisitet av Peru-15-vaksine når det gis med meslingevaksine hos friske indiske og bangladeshiske spedbarn

Kolera er et viktig folkehelseproblem over hele verden, og forblir endemisk i det meste av utviklingsland, samtidig som det forårsaker utbrudd i områder hvor det forekommer bortfall av sanitærforhold. I 2005 ble 131 943 koleratilfeller og 2272 dødsfall rapportert til Verdens helseorganisasjon (WHO), med flere land som rapporterte kolerautbrudd. Totalt sett representerer dette en økning på 30 % i antall rapporterte tilfeller sammenlignet med 2004. Dødsraten for koleratilfeller i løpet av det året var 1,72 %; Nylige utbrudd i Vest-Afrika resulterte imidlertid i dødelighetsrater på så høye som 12 % [1, 2]. Disse tallene antas å være underestimerte og at så mye som 120 000 dødsfall på grunn av kolera anslås å forekomme hvert år [3]. Bortsett fra denne høye dødeligheten, forårsaker kolerautbrudd økonomiske og sosiale forstyrrelser.

Delstatene Vest-Bengal i India sammen med nabolandet Bangladesh er av mange blitt ansett som «koleraens hjemland». I India ble 4695 tilfeller av kolera rapportert til WHO [1] med stater som Vest-Bengal, Maharashtra, Andra Pradesh, Tamil Nadu, Karnataka og Delhi som lenge har rapportert utbrudd [4]. Selv om ingen landsomfattende data er tilgjengelig fra Bangladesh, viser en 4-års overvåking i 4 forskjellige geografiske områder i Bangladesh at kolera er vidt utbredt selv i et område uten rapporterte utbrudd på 10 år [5]. Kolera i disse 2 landene rammer alle aldersgrupper, med den yngste aldersgruppen som er mest rammet. I Kolkata hadde barn <5 år en 30 % høyere risiko for å ha kolera sammenlignet med eldre individer [6] og i Bangladesh var 53 % av 5670 kolerainfiserte pasienter i 4-årsovervåkingen barn <5 år gamle [5]. Ytterligere analyse av en 3 års prospektiv overvåking av kolera i Kolkata viser at spedbarn under 2 år hadde en kolerainsidensrate på 4,20 per 1000 personår, mens den totale raten i studiepopulasjonen var 1,41 per 1000 personår (Data på fil).

Tilveiebringelse av trygt vann og mat, etablering av tilstrekkelige sanitærforhold og implementering av personlig hygiene og samfunnshygiene utgjør de viktigste folkehelsetiltakene mot kolera. Disse tiltakene kan ikke implementeres fullt ut i nær fremtid i de fleste kolera-endemiske områder. En trygg, effektiv og rimelig vaksine vil være et nyttig verktøy for forebygging og kontroll av kolera.

Det er gjort betydelige fremskritt i løpet av det siste tiåret i utviklingen av ny generasjon orale vaksiner mot kolera. Disse er allerede lisensiert i noen land og vurderes nå for bredere bruk for folkehelse. Verdens helseorganisasjon anbefalte nylig at den nye generasjonen koleravaksiner vurderes i visse endemiske og epidemiske situasjoner, men indikerte at det er behov for demonstrasjonsprosjekter for å gi mer informasjon om kostnadene, gjennomførbarheten og virkningen av å bruke disse vaksinene [7].

En drept oral koleravaksine (Dukoral™) har lenge vært tilgjengelig internasjonalt, men dens 2-doseplan, bruken av en buffer og kostnadene for vaksinen har hindret bruken av den i folkehelsemiljøer. En levende oral vaksine, CVD-103 HgR (Orochol™), selv om internasjonalt lisensiert er foreløpig ikke tilgjengelig på markedet. Denne vaksinen er kun tilgjengelig for bruk hos barn over 6 år og voksne. Til tross for immunogenisiteten og effekten i utfordringsstudier med nordamerikanske frivillige [8], i en feltforsøk med denne vaksinen i et endemisk område i Indonesia, ble det ikke påvist noen beskyttende effekt i observasjonsperioden [9].

Det er behov for en forbedret koleravaksine som er mer termostabil og som kan brukes i endemiske land i yngre aldersgrupper. Denne nye generasjons orale koleravaksinen må administreres i et enkeltdoseregime, være termostabil, gi høy grad av langtidsbeskyttelse og kan gis til barn under 2 år gjennom massevaksinasjonskampanjer eller gjennom det utvidede programmet for immunisering (EPI). ). I Diseases of the Most Poverished Program (DOMI) av IVI ble Peru-15 identifisert som den mest lovende av alle vaksinekandidatene. Det er en levende oral svekket koleravaksine avledet fra V. cholerae O1 El Tor Inaba-stamme som først ble isolert i Peru i 1991 [10]. Dette har fordelen av å gis i en enkelt dose og ha samme biotype som den nåværende pandemiske stammen (biotype El tor), i motsetning til CVD-103 HgR som er en klassisk biotype. Peru-15 har blitt svekket av flere genetiske modifikasjoner og slettinger. Ved sletting av ctx A- og rtxA-genene har det blitt gjort ute av stand til å kode for koleratoksin-subenhet A og RTX-toksin, noe som gjør det ikke-toksigen, og ved å sette inn koleratoksin B-genet til recA-genet, muliggjorde det stammen for å produsere koleratoksin B. Denne innsettingen har inaktivert recA-genet, og dette sammen med delesjonen av attRS1-sekvensene har redusert evnen til stammen til å integrere eksogent DNA, noe som gjør den ikke-rekombinasjon. Til slutt, ved fravær av den potensielt inflammatoriske flagellen har den blitt gjort ikke-bevegelig [10, 11]. I tillegg er det utført fase I- og II-studier på nordamerikanske frivillige der det ble funnet å være trygt og immunogent [11-12]. Videre beholdt vaksinestammen isolert fra avføringen til frivillige sine ikke-bevegelige egenskaper. I en utfordringsstudie blant nordamerikanske frivillige ga Peru-15 100 % beskyttelse mot moderat og alvorlig diaré, og 93 % mot enhver diaré [13].

Denne vaksinen gjennomgikk fase I og II studier i et kolera-endemisk område i Dhaka, Bangladesh i tre aldersgrupper: voksne i alderen 18 - 45 år, barn i alderen 2 - 5 år og spedbarn i alderen 9 - 23 måneder [14, 15]. I disse studiene ble en dose på 2 x 108 CFU av vaksinen vist å være trygg og i stand til å fremkalle vibriocidale responser blant alle aldersgrupper. 75 % av voksne, 84 % av barn i alderen 2-5 år og 70 % av spedbarn i alderen 9-23 måneder utviklet en 4-dobling fra baseline i deres vibriocide titer. Kun 1 av 20 voksne og 8 av 140 barn som fikk vaksine skilte ut vaksinestammen inntil 4 dager etter vaksinasjon. Analyse av de isolerte stammene viste at stammene forble uendret i fenotypiske og genotypiske egenskaper etter passasje i avføringen.

Til dags dato har vaksinen blitt testet på mer enn 400 frivillige. Det nyhøstede produktet, testet på 23 frivillige, og det frosne frysetørkede preparatet, testet på 381 frivillige, ble begge vist å være trygt og immunogent i alle aldersgrupper. De hyppigst rapporterte bivirkningene var gastrointestinale symptomer (diaré, kvalme, magekramper, gass, nedsatt appetitt) og hodepine, og i kontrollerte studier ble rapportert i lignende frekvenser hos personer som fikk Peru-15 og placebo. Den optimale dosen for friske voksne reisende var en enkelt oral dose på 1 x 108 CFU. Studien i Bangladesh bekreftet videre at en dose på 108 var trygg og immunogen i alle aldersgrupper inkludert spedbarn blant beboere i et kolera-endemisk område.

Avant Immunotherapeutics Inc., produsenter av Peru-15, er i ferd med å omformulere vaksinen med den langsiktige stabiliserende evnen til trehalose for å gjøre Peru-15 mer termostabil ved forhøyede temperaturer, dvs. 2-8ºC. Hvis denne omformuleringen er bevist like sikker og minst like immunogen som den forrige versjonen, vil dette gjøre vaksinelagring enklere og lettere utplasserbar i feltforhold i Afrika, i flyktningmiljøer og i endemiske land i Sør-Asia.

Det internasjonale vaksineinstituttet (IVI) har gjennom Cholera Vaccine Initiative (CHOVI) sammen med Avant Immunotherapeutics Inc., produsenter av Peru-15-vaksinen, forhandlet fram en avtale som tillater at kliniske studier av denne omformulerte vaksinen kan utføres i 2 kolera-endemi. land - India og Bangladesh. Dette vil til slutt muliggjøre lisensiering og lette internasjonal bruk av denne vaksinen ved å innhente en WHO-anbefaling for dens globale bruk. Denne enkeltdosevaksinen kan lett brukes i endemiske land og distribueres til tider når utbrudd sannsynligvis vil forekomme. Videre kan denne vaksinen potensielt brukes til spedbarn og små barn som har høyest risiko for kolera, og potensielt inkluderes som en del av EPI i endemiske områder.

De tidligere formuleringene av vaksinen ble vist å være trygge og immunogene i alle aldersgrupper, inkludert spedbarn, i et kolera-endemisk område [12 - 15] og effektive for å forhindre koleradiaré hos friske voksne frivillige [13]. I lys av dette vil den nåværende dosen på opptil 109 av den nåværende formuleringen bli testet direkte blant spedbarn. Data om sikkerheten og immunogenisiteten til den trehalose-reformulerte Peru-15-vaksinen blant spedbarn må bekreftes for å bane vei for mulig bruk av denne vaksinen i kolera-endemiske områder der spedbarn og barn er mest utsatt. Videre, hvis denne vaksinen skal brukes i sammenheng med EPI som skal gis sammen med meslingevaksine, vil det være viktig å avgjøre om det eksisterer immunforstyrrelser mellom disse to levende svekkede vaksinene.