Peru-15-rokotteen turvallisuus ja immunogeenisyys, kun sitä annetaan tuhkarokkorokotteen kanssa terveille intialaisille ja bangladeshilaisille vauvoille

Kolera on tärkeä kansanterveysongelma maailmanlaajuisesti, ja se on edelleen endeeminen useimmissa kehitysmaissa ja aiheuttaa samalla taudinpurkauksia alueilla, joilla sanitaatio on puutteellista. Vuonna 2005 Maailman terveysjärjestölle (WHO) ilmoitettiin 131 943 koleratapausta ja 2 272 kuolemaa, ja useammat maat ilmoittivat koleraepidemioista. Kaiken kaikkiaan tämä merkitsee 30 prosentin kasvua ilmoitettujen tapausten määrässä vuoteen 2004 verrattuna. Koleratapausten kuolleisuus tuona vuonna oli 1,72 %; kuitenkin viimeaikaiset epidemiat Länsi-Afrikassa johtivat jopa 12 prosentin kuolleisuusasteeseen [1, 2]. Näiden lukujen uskotaan olevan aliarvioituja, ja koleran aiheuttamien kuolemantapausten arvioidaan tapahtuvan vuosittain jopa 120 000 [3]. Tämän korkean kuolleisuuden lisäksi koleraepidemiat aiheuttavat taloudellisia ja sosiaalisia häiriöitä.

Monet ovat pitäneet Intian Länsi-Bengalin osavaltioita yhdessä naapurimaiden Bangladeshin kanssa "koleran kotimaana". Intiassa 4695 koleratapausta ilmoitettiin WHO:lle [1], ja osavaltiot, kuten Länsi-Bengal, Maharashtra, Andra Pradesh, Tamil Nadu, Karnataka ja Delhi, ovat raportoineet epidemioista jo pitkään [4]. Vaikka Bangladeshista ei ole saatavilla maanlaajuisia tietoja, 4 vuoden seuranta neljällä eri maantieteellisellä alueella Bangladeshissa paljastaa, että kolera on laajalti levinnyt jopa alueelle, jolla ei ole raportoitu epidemioita 10 vuoteen [5]. Kolera vaikuttaa näissä kahdessa maassa kaikkiin ikäryhmiin, ja nuorin ikäryhmä on sairastunut eniten. Kolkatassa alle 5-vuotiailla lapsilla oli 30 % suurempi riski saada kolera kuin vanhemmilla henkilöillä [6] ja Bangladeshissa 53 % 5670 kolera-infektoituneesta potilaasta neljän vuoden seurannassa oli alle 5-vuotiaita lapsia. [5]. Kolmivuotisen koleran prospektiivisen seurannan lisäanalyysi Kolkatassa osoittaa, että alle 2-vuotiailla vauvoilla koleran ilmaantuvuus oli 4,20 tapausta 1000 henkilötyövuotta kohden, kun taas tutkimuspopulaation kokonaisluku oli 1,41 tapausta 1000 henkilötyövuotta kohden. (Tiedostossa olevat tiedot).

Turvallisen veden ja ruoan tarjoaminen, asianmukaisten sanitaatioiden luominen sekä henkilökohtaisen ja yhteisön hygienian toteuttaminen ovat tärkeimmät kansanterveystoimet koleraa vastaan. Näitä toimenpiteitä ei voida toteuttaa täysimääräisesti lähitulevaisuudessa useimmilla kolera-endeemisillä alueilla. Turvallinen, tehokas ja edullinen rokote olisi hyödyllinen työkalu koleran ehkäisyyn ja valvontaan.

Viimeisen vuosikymmenen aikana on edistytty huomattavasti uuden sukupolven oraalisten kolerarokotteiden kehittämisessä. Nämä ovat jo lisensoitu joissakin maissa, ja niitä harkitaan nyt laajempaan kansanterveyskäyttöön. Maailman terveysjärjestö suositteli äskettäin uuden sukupolven kolerarokotteiden harkitsemista tietyissä endeemisissä ja epidemiatilanteissa, mutta totesi, että demonstraatiohankkeita tarvitaan, jotta saadaan enemmän tietoa näiden rokotteiden käytön kustannuksista, toteutettavuudesta ja vaikutuksista [7].

Tapettu oraalinen kolerarokote (Dukoral™) on ollut saatavilla kansainvälisesti pitkään, mutta sen 2 annoksen aikataulu, puskurin käyttö ja rokotteen hinta ovat estäneet sen käytön kansanterveysympäristöissä. Elävää oraalista rokotetta, CVD-103 HgR (Orochol™), vaikka kansainvälisesti lisensoitu, ei ole tällä hetkellä saatavilla markkinoilla. Tämä rokote on saatavilla vain yli 6-vuotiaille lapsille ja aikuisille. Huolimatta immunogeenisyydestä ja tehokkuudesta altistustutkimuksissa pohjoisamerikkalaisilla vapaaehtoisilla [8], tämän rokotteen kenttätutkimuksessa endeemisellä alueella Indonesiassa ei havaittu suojaavaa tehoa havainnointijakson aikana [9].

On olemassa tarve parannetulle kolerarokotteelle, joka on lämmönkestävämpi ja jota voidaan käyttää endeemisissä maissa nuoremmissa ikäryhmissä. Tämä uuden sukupolven oraalinen kolerarokote on annettava kerta-annoksena, sen on oltava lämpöstabiili, se antaa korkealaatuisen pitkäaikaissuojan ja se voidaan antaa alle 2-vuotiaille lapsille massaimmunisaatiokampanjoiden tai laajennetun rokotusohjelman (EPI) kautta. ). IVI:n DOMI-ohjelmassa Peru-15 tunnistettiin lupaavimmaksi rokoteehdokkaista. Se on elävä oraalinen heikennetty kolerarokote, joka on johdettu V. cholerae O1 El Tor Inaba -kannasta, joka eristettiin ensimmäisen kerran Perussa vuonna 1991 [10]. Tällä on se etu, että se annetaan yhtenä annoksena ja sillä on sama biotyyppi kuin nykyisellä pandeemisella kannalla (biotyyppi El tor), toisin kuin CVD-103 HgR, joka on klassinen biotyyppi. Peru-15 on heikentynyt useilla geneettisillä modifikaatioilla ja deleetioilla. Kun ctx A- ja rtxA-geenit on poistettu, se ei kyennyt koodaamaan koleratoksiinin alayksikköä A ja RTX-toksiinia, mikä tekee siitä ei-toksigeenisen, ja lisäämällä koleratoksiini B -geenin recA-geeniin se mahdollisti kannan Tämä insertio on inaktivoinut recA-geenin, ja tämä yhdessä attRS1-sekvenssien deleetion kanssa on vähentänyt kannan kykyä integroida eksogeenistä DNA:ta tehden siitä ei-rekombinaation. Lopuksi, koska potentiaalisesti tulehdukselliset siimot puuttuvat, se on muuttunut liikkumattomaksi [10, 11]. Lisäksi faasin I ja II tutkimuksia on suoritettu pohjoisamerikkalaisilla vapaaehtoisilla, joissa sen on todettu olevan turvallinen ja immunogeeninen [11-12]. Lisäksi vapaaehtoisten ulosteista eristetty rokotekanta säilytti liikkumattoman ominaisuutensa. Pohjois-Amerikan vapaaehtoisilla tehdyssä haastetutkimuksessa Peru-15 tarjosi 100 % suojan kohtalaista ja vaikeaa ripulia vastaan ​​ja 93 % kaikkea ripulia vastaan ​​[13].

Tämä rokote tehtiin vaiheen I ja II tutkimukset kolera-endeemisellä alueella Dhakassa, Bangladeshissa kolmessa ikäryhmässä: 18-45-vuotiaat aikuiset, 2-5-vuotiaat lapset ja 9-23 kuukauden ikäiset lapset [14, 15]. Näissä tutkimuksissa 2 x 108 CFU:n rokoteannos osoitettiin olevan turvallinen ja kykenevä saamaan aikaan vibriosidisia vasteita kaikissa ikäryhmissä. 75 %:lla aikuisista, 84 %:lla 2–5-vuotiaista lapsista ja 70 %:lla 9–23 kuukauden ikäisistä imeväisistä vibriosidiset tiitterit nousivat nelinkertaisesti lähtötasosta. Vain yksi 20 rokotteen saaneesta aikuisesta ja 8 140 lapsesta eritti rokotekannan 4 päivää rokotuksen jälkeen. Eristettyjen kantojen analyysi paljasti, että kantojen fenotyyppiset ja genotyyppiset ominaisuudet pysyivät muuttumattomina ulosteen läpi kulkemisen jälkeen.

Tähän mennessä rokotetta on testattu yli 400 vapaaehtoisella. Juuri korjattu tuote, joka testattiin 23 vapaaehtoisella, ja pakastettu lyofilisoitu valmiste, joka testattiin 381 vapaaehtoisella, osoittautuivat molemmat turvallisiksi ja immunogeenisiksi kaikissa ikäryhmissä. Yleisimmin raportoituja haittavaikutuksia olivat maha-suolikanavan oireet (ripuli, pahoinvointi, vatsakrampit, kaasut, ruokahalun heikkeneminen) ja päänsärky, ja kontrolloiduissa tutkimuksissa niitä raportoitiin samanlaisina esiintymistiheyksinä henkilöillä, jotka saivat Peru-15:tä ja lumelääkettä. Optimaalinen annos terveille aikuisille matkustajille oli kerta-annos suun kautta 1 x 108 CFU. Bangladeshissa tehty tutkimus vahvisti lisäksi, että 108-annos oli turvallinen ja immunogeeninen kaikissa ikäryhmissä, mukaan lukien imeväiset koleran endeemisen alueen asukkaiden keskuudessa.

Avant Immunotherapeutics Inc., Peru-15:n valmistaja, on parhaillaan uudistamassa rokotetta, jolla on trehaloosin pitkäaikaista stabilointikykyä, jotta Peru-15:stä tulisi lämmönkestävämpi korotetuissa lämpötiloissa, eli 2-8 ºC:ssa. Jos tämä uudelleenformulaatio osoittautuu yhtä turvalliseksi ja vähintään yhtä immunogeeniseksi kuin edellinen versio, tämä tekee rokotteiden varastoinnista helpompaa ja helpompi ottaa käyttöön kenttäolosuhteissa Afrikassa, pakolaisympäristöissä ja endeemisissä Etelä-Aasian maissa.

Kansainvälinen rokoteinstituutti (IVI) Cholera Vaccine Initiativen (CHOVI) kautta yhdessä Peru-15-rokotteen valmistajien Avant Immunotherapeutics Inc:n kanssa ovat neuvotelleet sopimuksen, joka sallii tämän uudelleenformuloidun rokotteen kliiniset kokeet suorittaa 2 kolera-endeemisessä. maat - Intia ja Bangladesh. Tämä mahdollistaa lopulta lisensoinnin ja helpottaa tämän rokotteen kansainvälistä käyttöä hankkimalla WHO:n suositus sen maailmanlaajuista käyttöä varten. Tätä kerta-annosrokotetta voidaan helposti käyttää endeemisissä maissa, ja se voidaan ottaa käyttöön aikoina, jolloin taudinpurkaukset ovat todennäköisiä. Lisäksi tätä rokotetta voidaan mahdollisesti käyttää imeväisille ja pikkulapsille, joilla on suurin koleran riski. Rokotetta voidaan mahdollisesti sisällyttää osaksi EPI:tä endeemisillä alueilla.

Rokotteen aiempien formulaatioiden osoitettiin olevan turvallisia ja immunogeenisiä kaikissa ikäryhmissä, mukaan lukien pikkulapset, koleran endeemisellä alueella [12–15] ja tehokkaiksi estämään koleraripulia terveillä aikuisilla vapaaehtoisilla [13]. Tämän vuoksi nykyisen formulaation nykyinen annos, joka on enintään 109, testataan suoraan imeväisten keskuudessa.Trehaloosilla uudelleenformuloidun Peru-15-rokotteen turvallisuutta ja immunogeenisuutta imeväisten keskuudessa koskevat tiedot on vahvistettava, jotta tietä voidaan tasoittaa. tämän rokotteen mahdollisesta käytöstä kolera-endeemisillä alueilla, joilla imeväiset ja lapset ovat suurimmassa vaarassa. Lisäksi, jos tätä rokotetta käytetään EPI:n yhteydessä, joka annetaan yhdessä tuhkarokkorokotteen kanssa, olisi tärkeää määrittää, onko näiden kahden elävän heikennetyn rokotteen välillä immuunihäiriötä.