Sikkerhed og immunogenicitet af Peru-15-vaccine, når den gives med mæslingevaccine hos raske indiske og bangladeshiske spædbørn

Kolera er et vigtigt folkesundhedsproblem på verdensplan, der forbliver endemisk i det meste af udviklingslandene og forårsager samtidig udbrud i områder, hvor der forekommer udfald af sanitet. I 2005 blev 131 943 koleratilfælde og 2272 dødsfald rapporteret til Verdenssundhedsorganisationen (WHO), og flere lande rapporterede om koleraudbrud. Samlet set repræsenterer dette en stigning på 30 % i antallet af rapporterede tilfælde sammenlignet med 2004. Dødeligheden for koleratilfælde i det år var 1,72 %; dog resulterede nylige udbrud i Vestafrika i dødelighedsrater på så høje som 12 % [1, 2]. Disse tal menes at være undervurderinger, og at så meget som 120.000 dødsfald som følge af kolera skønnes at forekomme hvert år [3]. Ud over denne høje dødelighed forårsager koleraudbrud økonomiske og sociale forstyrrelser.

Staterne Vestbengalen i Indien sammen med nabolandet Bangladesh er af mange blevet betragtet som "koleraens hjemland". I Indien blev 4695 tilfælde af kolera rapporteret til WHO [1], hvor stater som Vestbengalen, Maharashtra, Andra Pradesh, Tamil Nadu, Karnataka og Delhi længe har rapporteret udbrud [4]. Selvom der ikke er tilgængelige landsdækkende data fra Bangladesh, afslører en 4-årig overvågning i 4 forskellige geografiske områder i Bangladesh, at kolera er vidt udbredt selv i et område uden rapporterede udbrud i 10 år [5]. Kolera i disse 2 lande rammer alle aldersgrupper, hvor den yngste aldersgruppe er mest ramt. I Kolkata havde børn <5 år en 30 % højere risiko for at få kolera sammenlignet med ældre personer [6] og i Bangladesh var 53 % af 5670 kolera-inficerede patienter i 4-års overvågningen børn <5 år gamle [5]. Yderligere analyse af en 3-årig prospektiv overvågning af kolera i Kolkata viser, at spædbørn under 2 år havde en koleraincidensrate på 4,20 pr. 1000 personår, hvorimod den samlede rate i undersøgelsespopulationen var 1,41 pr. (Data på fil).

Tilvejebringelse af sikkert vand og mad, etablering af passende sanitet og implementering af personlig hygiejne og hygiejne i lokalsamfundet udgør de vigtigste folkesundhedsindgreb mod kolera. Disse foranstaltninger kan ikke implementeres fuldt ud i den nærmeste fremtid i de fleste kolera-endemiske områder. En sikker, effektiv og overkommelig vaccine ville være et nyttigt værktøj til forebyggelse og kontrol af kolera.

Der er gjort betydelige fremskridt i løbet af det sidste årti i udviklingen af ​​ny generation orale vacciner mod kolera. Disse er allerede blevet godkendt i nogle lande og overvejes nu til bredere anvendelse på folkesundheden. Verdenssundhedsorganisationen anbefalede for nylig, at den nyere generation af koleravacciner overvejes i visse endemiske og epidemiske situationer, men angav, at der er behov for demonstrationsprojekter for at give mere information om omkostningerne, gennemførligheden og virkningen af ​​at bruge disse vacciner [7].

En dræbt oral koleravaccine (Dukoral™) har længe været tilgængelig internationalt, men dens 2-dosis-skema, brugen af ​​en buffer og prisen på vaccinen har hæmmet dens brug i folkesundhedsmiljøer. En levende oral vaccine, CVD-103 HgR (Orochol™), er i øjeblikket ikke tilgængelig på markedet, selvom den er internationalt licenseret. Denne vaccine er kun tilgængelig til brug hos børn over 6 år og voksne. På trods af immunogeniciteten og effektiviteten i udfordringsundersøgelser i nordamerikanske frivillige [8], i et feltforsøg med denne vaccine i et endemisk område i Indonesien, blev der ikke påvist nogen beskyttende effekt i observationsperioden [9].

Der er behov for en forbedret koleravaccine, der er mere termostabil og kan bruges i endemiske lande i yngre aldersgrupper. Denne nye generation af oral koleravaccine skal indgives i en enkeltdosis regime, være termostabil, give høj grad af langtidsbeskyttelse og kan gives til børn under 2 år gennem masseimmuniseringskampagner eller gennem det udvidede program for immunisering (EPI) ). I Diseases of the Most Poverished Program (DOMI) i IVI blev Peru-15 identificeret som den mest lovende af alle vaccinekandidaterne. Det er en levende oral svækket koleravaccine afledt af V. cholerae O1 El Tor Inaba-stammen, som først blev isoleret i Peru i 1991 [10]. Dette har den fordel, at det gives i en enkelt dosis og at have samme biotype som den nuværende pandemiske stamme (biotype El tor), i modsætning til CVD-103 HgR, som er en klassisk biotype. Peru-15 er blevet svækket af adskillige genetiske modifikationer og deletioner. Ved deletion af ctx A- og rtxA-generne er det blevet gjort ude af stand til at kode for koleratoksin-underenhed A og RTX-toksin, hvilket gør det ikke-toksin, og ved indsættelse af koleratoksin B-genet til recA-genet aktiverede det stammen at producere koleratoksin B. Denne insertion har inaktiveret recA-genet, og dette har sammen med deletionen af ​​attRS1-sekvenserne reduceret stammens evne til at integrere eksogent DNA, hvilket gør den ikke-rekombinationel. Endelig er den ved fravær af de potentielt inflammatoriske flageller blevet gjort ikke-motil [10, 11]. Derudover er fase I og II undersøgelser blevet udført i nordamerikanske frivillige, hvor det blev fundet at være sikkert og immunogent [11-12]. Ydermere bibeholdt vaccinestammen isoleret fra afføring fra frivillige sin ikke-bevægelige egenskab. I en udfordringsundersøgelse blandt nordamerikanske frivillige gav Peru-15 100 % beskyttelse mod moderat og svær diarré og 93 % mod enhver diarré [13].

Denne vaccine gennemgik fase I og II undersøgelser i et kolera-endemisk område i Dhaka, Bangladesh i tre aldersgrupper: voksne i alderen 18 - 45 år, børn i alderen 2 - 5 år og spædbørn i alderen 9 - 23 måneder [14, 15]. I disse undersøgelser blev en dosis på 2 x 108 CFU af vaccinen vist at være sikker og i stand til at fremkalde vibriocidal respons blandt alle aldersgrupper. 75 % af voksne, 84 % af børn i alderen 2-5 år og 70 % af spædbørn i alderen 9-23 måneder udviklede en 4-fold stigning fra baseline i deres vibriocide titre. Kun 1 ud af 20 voksne og 8 ud af 140 børn, der modtog vaccine, udskilte vaccinestammen op til 4 dage efter vaccination. Analyse af de isolerede stammer afslørede, at stammerne forblev uændrede i fænotypiske og genotypiske egenskaber efter passage i afføringen.

Til dato er vaccinen blevet testet på mere end 400 frivillige. Det friskhøstede produkt, testet på 23 frivillige, og det frosne frysetørrede præparat, testet på 381 frivillige, blev begge vist at være sikkert og immunogent i alle aldersgrupper. De hyppigst rapporterede bivirkninger var gastrointestinale symptomer (diarré, kvalme, mavekramper, gas, nedsat appetit) og hovedpine, og i kontrollerede undersøgelser blev rapporteret i lignende frekvenser hos forsøgspersoner, der fik Peru-15 og placebo. Den optimale dosis for raske voksne rejsende var en enkelt oral dosis på 1 x 108 CFU. Undersøgelsen i Bangladesh bekræftede yderligere, at en dosis på 108 var sikker og immunogen i alle aldersgrupper inklusive spædbørn blandt beboere i et kolera-endemisk område.

Avant Immunotherapeutics Inc., producenter af Peru-15, er i gang med at omformulere vaccinen med trehaloses langsigtede stabiliserende evne for at gøre Peru-15 mere termostabil ved forhøjede temperaturer, dvs. 2-8ºC. Hvis denne omformulering viser sig at være lige så sikker og mindst lige så immunogen som den tidligere version, så vil dette gøre vaccineopbevaring nemmere og lettere at anvende i feltforhold i Afrika, i flygtningemiljøer og i endemiske lande i Sydasien.

Det Internationale Vaccine Institut (IVI) har gennem Cholera Vaccine Initiative (CHOVI) sammen med Avant Immunotherapeutics Inc., producenter af Peru-15-vaccinen, forhandlet en aftale, der tillader, at kliniske forsøg på denne omformulerede vaccine kan udføres i 2 kolera-endemi lande - Indien og Bangladesh. Dette vil i sidste ende muliggøre licensudstedelse og lette den internationale brug af denne vaccine ved at opnå en WHO-anbefaling for dens globale anvendelse. Denne enkeltdosis-vaccine kan let bruges i endemiske lande og anvendes på tidspunkter, hvor udbrud sandsynligvis vil forekomme. Desuden kan denne vaccine potentielt bruges til spædbørn og småbørn, der har den højeste risiko for kolera, og potentielt inkluderet som en del af EPI i endemiske områder.

De tidligere formuleringer af vaccinen viste sig at være sikre og immunogene i alle aldersgrupper, inklusive spædbørn, i et kolera-endemisk område [12-15] og effektive til at forhindre kolera-diarré hos raske voksne frivillige [13]. I lyset af dette vil den nuværende dosis på op til 109 af den nuværende formulering blive testet direkte blandt spædbørn. Data vedrørende sikkerheden og immunogeniciteten af ​​den trehalose-reformulerede Peru-15-vaccine blandt spædbørn skal bekræftes for at bane vejen for mulig brug af denne vaccine i kolera-endemiske områder, hvor spædbørn og børn er mest udsatte. Hvis denne vaccine vil blive brugt i sammenhæng med den EPI, der skal gives sammen med mæslingevaccine, ville det være vigtigt at afgøre, om der eksisterer immuninterferens mellem disse 2 levende svækkede vacciner.