Veiligheid en immunogeniciteit van het Peru-15-vaccin bij toediening met het mazelenvaccin bij gezonde Indiase en Bengaalse baby's

Cholera is wereldwijd een belangrijk probleem voor de volksgezondheid en blijft endemisch in het grootste deel van de ontwikkelingslanden, terwijl het tegelijkertijd uitbraken veroorzaakt in gebieden waar sanitaire voorzieningen ontbreken. In 2005 werden 131 943 gevallen van cholera en 2272 sterfgevallen gemeld aan de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO), en meer landen meldden cholera-uitbraken. Al met al vertegenwoordigt dit een stijging van 30% in het aantal gemelde gevallen in vergelijking met 2004. Het sterftecijfer van choleragevallen in dat jaar was 1,72%; recente uitbraken in West-Afrika resulteerden echter in sterftecijfers van maar liefst 12% [1, 2]. Aangenomen wordt dat deze cijfers onderschattingen zijn en dat er naar schatting elk jaar zo'n 120.000 doden vallen als gevolg van cholera [3]. Afgezien van deze hoge mortaliteit veroorzaken cholera-uitbraken economische en sociale ontwrichtingen.

De staten West-Bengalen in India en het naburige Bangladesh worden door velen beschouwd als het "thuisland van de cholera". In India werden 4695 gevallen van cholera gemeld aan de WHO [1] en staten als West-Bengalen, Maharashtra, Andra Pradesh, Tamil Nadu, Karnataka en Delhi meldden al geruime tijd uitbraken [4]. Hoewel er geen landelijke gegevens beschikbaar zijn uit Bangladesh, blijkt uit een 4-jarige surveillance in 4 verschillende geografische gebieden in Bangladesh dat cholera wijd verspreid is, zelfs in een gebied waar al 10 jaar geen uitbraken zijn gemeld [5]. Cholera treft in deze 2 landen alle leeftijdsgroepen, waarbij de jongste leeftijdsgroep het meest wordt getroffen. In Kolkata hadden kinderen <5 jaar een 30% hoger risico op cholera in vergelijking met oudere personen [6] en in Bangladesh waren 53% van de 5670 met cholera geïnfecteerde patiënten in de 4-jarige surveillance kinderen <5 jaar oud [5]. Verdere analyse van een 3 jaar durende prospectieve surveillance van cholera in Kolkata toont aan dat zuigelingen jonger dan 2 jaar een cholera-incidentie hadden van 4,20 per 1000 persoonsjaren, terwijl het algemene percentage in de onderzoekspopulatie 1,41 per 1000 persoonsjaren was. (Gegevens in bestand).

Het verstrekken van veilig water en voedsel, het opzetten van adequate sanitaire voorzieningen en het toepassen van persoonlijke en gemeenschapshygiëne vormen de belangrijkste volksgezondheidsinterventies tegen cholera. In de meeste cholera-endemische gebieden kunnen deze maatregelen in de nabije toekomst niet volledig worden uitgevoerd. Een veilig, effectief en betaalbaar vaccin zou een nuttig instrument zijn voor de preventie en bestrijding van cholera.

Er is de afgelopen tien jaar aanzienlijke vooruitgang geboekt bij de ontwikkeling van een nieuwe generatie orale vaccins tegen cholera. Deze hebben in sommige landen al een vergunning gekregen en worden nu overwogen voor een bredere toepassing op het gebied van de volksgezondheid. De Wereldgezondheidsorganisatie heeft onlangs aanbevolen om de nieuwere generatie choleravaccins te overwegen in bepaalde endemische en epidemische situaties, maar gaf aan dat demonstratieprojecten nodig zijn om meer informatie te verschaffen over de kosten, haalbaarheid en impact van het gebruik van deze vaccins [7].

Een gedood oraal choleravaccin (Dukoral™) is al lang internationaal beschikbaar, maar het schema met twee doses, het gebruik van een buffer en de kosten van het vaccin hebben het gebruik ervan in de volksgezondheid belemmerd. Een levend oraal vaccin, CVD-103 HgR (Orochol™), hoewel internationaal gelicenseerd, is momenteel niet op de markt verkrijgbaar. Dit vaccin is alleen beschikbaar voor gebruik bij kinderen ouder dan 6 jaar en volwassenen. Ondanks de immunogeniciteit en werkzaamheid in provocatiestudies bij Noord-Amerikaanse vrijwilligers [8], werd tijdens een veldonderzoek van dit vaccin in een endemisch gebied in Indonesië geen beschermende werkzaamheid gedetecteerd tijdens de observatieperiode [9].

Er bestaat behoefte aan een verbeterd choleravaccin dat thermostabieler is en in endemische landen in jongere leeftijdsgroepen kan worden gebruikt. Dit orale choleravaccin van de nieuwe generatie moet worden toegediend in een enkelvoudige dosis, moet thermostabiel zijn, een hoogwaardige langdurige bescherming bieden en mag worden gegeven aan kinderen jonger dan 2 jaar via massale immunisatiecampagnes of via het uitgebreide programma voor immunisatie (EPI). ). In het Diseases of the Most Impoverished Program (DOMI) van het IVI werd Peru-15 geïdentificeerd als de meest veelbelovende van alle vaccinkandidaten. Het is een levend oraal verzwakt choleravaccin afgeleid van de V. cholerae O1 El Tor Inaba-stam die voor het eerst werd geïsoleerd in Peru in 1991 [10]. Dit heeft het voordeel dat het in een enkele dosis wordt gegeven en dat het hetzelfde biotype heeft als de huidige pandemische stam (biotype El tor), in tegenstelling tot CVD-103 HgR, dat een klassiek biotype is. Peru-15 is verzwakt door verschillende genetische modificaties en deleties. Door de deletie van de ctx A- en de rtxA-genen is het niet meer mogelijk geworden om te coderen voor choleratoxine-subeenheid A en RTX-toxine, waardoor het niet-toxigeen wordt en door insertie van het choleratoxine B-gen in het recA-gen kon de stam om choleratoxine B te produceren. Deze insertie heeft het recA-gen geïnactiveerd, en dit samen met de deletie van de attRS1-sequenties heeft het vermogen van de stam om exogeen DNA te integreren verminderd, waardoor het niet-recombinatie is. Ten slotte is het door de afwezigheid van de potentieel inflammatoire flagella niet-beweeglijk gemaakt [10, 11]. Bovendien zijn er Fase I- en II-onderzoeken uitgevoerd bij Noord-Amerikaanse vrijwilligers waar het veilig en immunogeen bleek te zijn [11-12]. Bovendien behield de uit de ontlasting van vrijwilligers geïsoleerde vaccinstam zijn niet-beweeglijke karakteristiek. In een challenge-onderzoek onder Noord-Amerikaanse vrijwilligers bood Peru-15 100% bescherming tegen matige en ernstige diarree en 93% tegen elke vorm van diarree [13].

Dit vaccin onderging fase I- en II-onderzoeken in een cholera-endemisch gebied in Dhaka, Bangladesh in drie leeftijdsgroepen: volwassenen van 18 - 45 jaar, kinderen van 2 - 5 jaar en zuigelingen van 9 - 23 maanden [14, 15]. In deze onderzoeken bleek een dosis van 2 x 108 CFU van het vaccin veilig te zijn en vibriocidale reacties op te wekken bij alle leeftijdsgroepen. 75% van de volwassenen, 84% van de kinderen van 2-5 jaar en 70% van de zuigelingen van 9-23 maanden ontwikkelden een 4-voudige stijging ten opzichte van de uitgangswaarde in hun vibriocidale titers. Slechts 1 op de 20 volwassenen en 8 op de 140 kinderen die het vaccin kregen, scheidden de vaccinstam tot 4 dagen na vaccinatie uit. Analyse van de geïsoleerde stammen onthulde dat de stammen onveranderd bleven in fenotypische en genotypische eigenschappen na passage in de ontlasting.

Tot op heden is het vaccin getest op meer dan 400 vrijwilligers. Het vers geoogste product, getest op 23 vrijwilligers, en het bevroren gelyofiliseerde preparaat, getest op 381 vrijwilligers, bleken veilig en immunogeen te zijn in alle leeftijdsgroepen. De meest frequent gemelde bijwerkingen waren gastro-intestinale symptomen (diarree, misselijkheid, buikkrampen, gasvorming, verminderde eetlust) en hoofdpijn en werden in gecontroleerde onderzoeken met vergelijkbare frequenties gemeld bij proefpersonen die Peru-15 en placebo kregen. De optimale dosis voor gezonde volwassen reizigers was een enkele, orale dosis van 1 x 108 CFU. De studie in Bangladesh bevestigde verder dat een dosis van 108 veilig en immunogeen was in alle leeftijdsgroepen, inclusief zuigelingen onder inwoners van een cholera-endemisch gebied.

Avant Immunotherapeutics Inc., fabrikant van Peru-15, is bezig met het herformuleren van het vaccin met het langetermijnstabiliserende vermogen van trehalose om Peru-15 thermostabieler te maken bij verhoogde temperaturen, d.w.z. 2-8ºC. Als deze herformulering even veilig en minstens zo immunogeen blijkt te zijn als de vorige versie, dan zal dit de opslag van vaccins gemakkelijker maken en gemakkelijker inzetbaar in veldomstandigheden in Afrika, in vluchtelingensituaties en in endemische landen in Zuid-Azië.

Het International Vaccine Institute (IVI) heeft via het Cholera Vaccine Initiative (CHOVI) samen met Avant Immunotherapeutics Inc., fabrikanten van het Peru-15-vaccin, een overeenkomst onderhandeld waardoor klinische proeven met dit geherformuleerde vaccin kunnen worden uitgevoerd in 2 cholera-endemische landen - India en Bangladesh. Dit zal uiteindelijk licentieverlening mogelijk maken en het internationale gebruik van dit vaccin vergemakkelijken door een WHO-aanbeveling te verkrijgen voor wereldwijd gebruik. Dit vaccin met een enkele dosis kan gemakkelijk worden gebruikt in endemische landen en worden ingezet op momenten dat uitbraken waarschijnlijk zijn. Bovendien kan dit vaccin mogelijk worden gebruikt bij zuigelingen en jonge kinderen die het grootste risico lopen op cholera, en mogelijk worden opgenomen als onderdeel van de EPI in endemische gebieden.

De eerdere formuleringen van het vaccin bleken veilig en immunogeen te zijn in alle leeftijdsgroepen, inclusief zuigelingen, in een gebied waar cholera endemisch is [12 - 15] en effectief bij het voorkomen van choleradiarree bij gezonde volwassen vrijwilligers [13]. Met het oog hierop zal de huidige dosis van maximaal 109 van de huidige formulering rechtstreeks worden getest bij zuigelingen. Gegevens over de veiligheid en immunogeniciteit van het met trehalose geherformuleerde Peru-15-vaccin bij zuigelingen moeten worden bevestigd om de weg vrij te maken voor het mogelijke gebruik van dit vaccin in cholera-endemische gebieden waar zuigelingen en kinderen het grootste risico lopen. Bovendien, als dit vaccin zal worden gebruikt in de context van de EPI die samen met het mazelenvaccin moet worden gegeven, zou het belangrijk zijn om te bepalen of er sprake is van immuuninterferentie tussen deze 2 levende verzwakte vaccins.