A Peru-15 vakcina biztonsága és immunogenitása kanyaró elleni vakcinával együtt egészséges indiai és bangladesi csecsemőknél

A kolera világszerte fontos közegészségügyi probléma, amely a fejlődő világ nagy részében endémiás marad, ugyanakkor járványokat okoz azokon a területeken, ahol a higiénia hiánya fordul elő. 2005-ben 131 943 kolera esetet és 2272 halálesetet jelentettek az Egészségügyi Világszervezetnek (WHO), és több ország számolt be kolerajárványról. Összességében ez 30%-os növekedést jelent a bejelentett esetek számában 2004-hez képest. A kolera esetek halálozási aránya abban az évben 1,72% volt; a közelmúltban Nyugat-Afrikában kitört járványok azonban akár 12%-os halálozási arányt is eredményeztek [1, 2]. Úgy gondolják, hogy ezek a számok alulbecsültek, és a becslések szerint évente 120 000 kolera okozta haláleset fordul elő [3]. A magas halálozási arány mellett a kolerajárványok gazdasági és társadalmi zavarokat is okoznak.

Az indiai Nyugat-Bengál államot a szomszédos Bangladessel együtt sokan a "kolera hazájának" tekintették. Indiában 4695 kolerás esetet jelentettek a WHO-nak [1], és olyan államok, mint Nyugat-Bengália, Maharashtra, Andra Pradesh, Tamil Nadu, Karnataka és Delhi régóta jelentettek járványkitöréseket [4]. Bár Bangladesből nem állnak rendelkezésre országos adatok, egy 4 éves megfigyelés Banglades 4 különböző földrajzi területén feltárta, hogy a kolera széles körben elterjedt még olyan területen is, ahol 10 éve nem jelentettek járványkitörést [5]. A kolera ebben a 2 országban minden korosztályt érint, a legfiatalabb korosztályt érinti a leginkább. Kolkatában az 5 évesnél fiatalabb gyermekeknél 30%-kal nagyobb volt a kolera kockázata, mint az idősebbeknél [6], Bangladesben pedig a 4 éves megfigyelés során az 5670 kolerával fertőzött beteg 53%-a volt 5 évesnél fiatalabb. [5]. A kolera 3 éves prospektív megfigyelésének további elemzése Kolkatában azt mutatja, hogy a 2 évesnél fiatalabb csecsemők kolera előfordulási aránya 4,20/1000 személyév, míg a vizsgált populációban a teljes arány 1,41/1000 személyév volt. (Adatok az aktában).

A kolera elleni fő közegészségügyi beavatkozások közé tartozik a biztonságos víz és élelmiszer biztosítása, a megfelelő higiénia megteremtése, valamint a személyes és közösségi higiénia biztosítása. Ezeket az intézkedéseket a közeljövőben nem lehet teljes mértékben végrehajtani a legtöbb kolera-endémiás területen. Egy biztonságos, hatékony és megfizethető oltóanyag hasznos eszköz lenne a kolera megelőzésében és leküzdésében.

Az elmúlt évtizedben jelentős előrelépés történt a kolera elleni új generációs orális vakcinák kifejlesztésében. Ezeket néhány országban már engedélyezték, és jelenleg szélesebb körű közegészségügyi alkalmazásukat fontolgatják. Az Egészségügyi Világszervezet a közelmúltban azt javasolta, hogy bizonyos endémiás és járványos helyzetekben vegyék fontolóra az újabb generációs koleravakcinákat, de jelezte, hogy demonstrációs projektekre van szükség ahhoz, hogy több információ álljon rendelkezésre ezen oltások használatának költségeiről, megvalósíthatóságáról és hatásáról [7].

Egy elölt orális kolera vakcina (Dukoral™) régóta elérhető nemzetközileg, azonban a 2 adagból álló séma, a puffer használata és a vakcina költsége akadályozta a közegészségügyi környezetben való alkalmazását. Egy élő orális vakcina, a CVD-103 HgR (Orochol™), bár nemzetközileg engedélyezett, jelenleg nem érhető el a piacon. Ez a vakcina csak 6 évesnél idősebb gyermekek és felnőttek számára alkalmazható. Az észak-amerikai önkénteseken végzett provokációs vizsgálatok immunogenitása és hatékonysága ellenére [8] ennek a vakcinának egy indonéziai endémiás területen végzett terepkísérlete során a megfigyelési időszak alatt nem mutattak ki védőhatékonyságot [9].

Szükség van egy továbbfejlesztett koleravakcinára, amely hőstabilabb, és alkalmazható az endémiás országokban fiatalabb korcsoportokban. Ezt az új generációs orális koleravakcinát egyszeri adagban kell beadni, hőstabilnak kell lennie, magas fokú, hosszú távú védelmet nyújt, és 2 év alatti gyermekeknek is beadható tömeges immunizálási kampányok vagy a kiterjesztett immunizálási program (EPI) révén. ). Az IVI legszegényebb betegségei programjában (DOMI) a Peru-15-öt jelölték meg a legígéretesebb vakcinajelöltek közül. Ez a V. cholerae O1 El Tor Inaba törzsből származó élő, orális, legyengített koleravakcina, amelyet először Peruban izoláltak 1991-ben [10]. Ennek az az előnye, hogy egyetlen adagban adják be, és ugyanaz a biotípusa, mint a jelenlegi pandémiás törzsnek (El tor biotípus), ellentétben a CVD-103 HgR-rel, amely egy klasszikus biotípus. A Peru-15-öt számos genetikai módosítás és deléció gyengítette. A ctx A és rtxA gének törlésével képtelenné vált a kolera toxin A alegységének és az RTX toxin kódolására, így nem toxikus, és a kolera toxin B génnek a recA génbe történő beillesztésével lehetővé tette a törzset. Ez az inszerció inaktiválta a recA gént, és ez az attRS1 szekvenciák deléciójával együtt csökkentette a törzs azon képességét, hogy integrálja az exogén DNS-t, így nem rekombinációs. Végül a potenciálisan gyulladásos flagellák hiánya miatt nem mozgékony [10, 11]. Ezen kívül I. és II. fázisú vizsgálatokat végeztek észak-amerikai önkénteseken, ahol biztonságosnak és immunogénnek találták [11-12]. Ezenkívül az önkéntesek székletéből izolált vakcinatörzs megőrizte nem mozgó jellemzőit. Egy észak-amerikai önkéntesek körében végzett kihívásvizsgálatban a Peru-15 100%-os védelmet nyújtott közepes és súlyos hasmenés ellen, és 93%-ban bármilyen hasmenés ellen [13].

Ezt a vakcinát a bangladesi Dakka kolera endémiás területen végezték el három korcsoportban: 18-45 éves felnőttek, 2-5 éves gyermekek és 9-23 hónapos csecsemők [14, 15]. Ezekben a vizsgálatokban a vakcina 2 x 108 CFU dózisa biztonságosnak bizonyult, és minden korcsoportban képes vibriocid reakciót kiváltani. A felnőttek 75%-ánál, a 2-5 éves gyermekek 84%-ánál és a 9-23 hónapos csecsemők 70%-ánál a vibriocid titerek négyszeresére emelkedtek a kiindulási értékhez képest. A vakcinát kapott 20 felnőttből csak 1 és 140 gyermekből 8 ürítette ki a vakcina törzset az oltás után 4 napig. Az izolált törzsek elemzése kimutatta, hogy a törzsek fenotípusos és genotípusos tulajdonságai változatlanok maradtak a székletben való áthaladás után.

Eddig több mint 400 önkéntesen tesztelték a vakcinát. A 23 önkéntesen tesztelt frissen betakarított termék és a 381 önkéntesen tesztelt fagyasztott liofilizált készítmény biztonságosnak és immunogénnek bizonyult minden korcsoportban. A leggyakrabban jelentett nemkívánatos események a gyomor-bélrendszeri tünetek (hasmenés, hányinger, hasi görcsök, gázképződés, csökkent étvágy) és fejfájás voltak, és a kontrollos vizsgálatokban hasonló gyakorisággal számoltak be Peru-15-öt és placebót kapó alanyoknál. Az egészséges felnőtt utazók számára az optimális adag 1 x 108 CFU egyszeri orális adag volt. A bangladesi tanulmány továbbá megerősítette, hogy a 108-as dózis biztonságos és immunogén minden korcsoportban, beleértve a kolera endémiás területen élő csecsemőket is.

Az Avant Immunotherapeutics Inc., a Peru-15 gyártója jelenleg a trehalóz hosszú távú stabilizáló képességével rendelkező vakcina újraformulálásán dolgozik annak érdekében, hogy a Peru-15 hőstabilabb legyen magas hőmérsékleten, azaz 2-8°C között. Ha ez az átformulálás ugyanolyan biztonságosnak és legalább annyira immunogénnek bizonyul, mint az előző verzió, akkor ez megkönnyíti és könnyebben bevethetővé teszi a vakcinák tárolását afrikai terepi körülmények között, menekültkörülmények között és Dél-Ázsia endémiás országaiban.

A Nemzetközi Vakcina Intézet (IVI) a Kolera-oltás Kezdeményezésen (CHOVI) és az Avant Immunotherapeutics Inc.-vel, a Peru-15 vakcinát gyártó céggel olyan megállapodást kötött, amely lehetővé teszi az újraformált vakcina klinikai vizsgálatainak elvégzését 2 kolera endémiában. országok - India és Banglades. Ez végül lehetővé teszi ennek a vakcinának az engedélyezését és megkönnyíti a nemzetközi felhasználást azáltal, hogy megkapja a WHO ajánlását a globális felhasználásra. Ez az egyszeri dózisú vakcina könnyen alkalmazható az endémiás országokban, és olyan időkben alkalmazható, amikor a járvány kitörése valószínű. Ezenkívül ez a vakcina potenciálisan alkalmazható csecsemők és kisgyermekek esetében, akiknél a legnagyobb a kolera kockázata, és potenciálisan az endémiás területeken az EPI részeként szerepel.

A vakcina korábbi formulái biztonságosnak és immunogénnek bizonyultak minden korcsoportban, beleértve a csecsemőket is, kolera endémiás területen [12-15], és hatékonyak a kolera hasmenés megelőzésében egészséges felnőtt önkénteseknél [13]. Ennek fényében a jelenlegi 109-ig terjedő adagot közvetlenül csecsemők körében tesztelik. A trehalóz-reformulált Peru-15 vakcina csecsemők körében való biztonságosságára és immunogenitására vonatkozó adatokat meg kell erősíteni, hogy előkészítsék az utat. ennek az oltóanyagnak a kolera endémiás területeken történő lehetséges alkalmazására, ahol a csecsemők és a gyermekek a leginkább veszélyeztetettek. Továbbá, ha ezt a vakcinát a kanyaró elleni vakcinával együtt adandó EPI-vel összefüggésben fogják használni, fontos lenne meghatározni, hogy van-e immuninterferencia e két élő attenuált vakcina között.