Безопасность и иммуногенность вакцины Перу-15 при введении с вакциной против кори у здоровых младенцев в Индии и Бангладеш

Холера является серьезной проблемой общественного здравоохранения во всем мире, оставаясь эндемичной в большинстве развивающихся стран, в то же время вызывая вспышки в районах с антисанитарными условиями. В 2005 г. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) сообщила о 131 943 случаях заболевания холерой и 2272 случаях смерти, при этом о вспышках холеры сообщило больше стран. В целом это представляет собой увеличение числа зарегистрированных случаев на 30% по сравнению с 2004 годом. Смертность от холеры в этом году составила 1,72%; однако недавние вспышки в Западной Африке привели к летальности до 12% [1, 2]. Считается, что эти цифры занижены и что, по оценкам, ежегодно происходит до 120 000 смертей от холеры [3]. Помимо этой высокой смертности, вспышки холеры вызывают экономические и социальные потрясения.

Многие считают штаты Западная Бенгалия в Индии вместе с соседним Бангладеш «родиной холеры». В Индии ВОЗ сообщила о 4695 случаях холеры [1], а такие штаты, как Западная Бенгалия, Махараштра, Андра-Прадеш, Тамилнад, Карнатака и Дели, уже давно сообщают о вспышках [4]. Хотя данные по Бангладеш по всей стране отсутствуют, 4-летний эпиднадзор в 4 различных географических районах Бангладеш показывает, что холера широко распространена даже в районе, о вспышках которого не сообщалось в течение 10 лет [5]. Холера в этих двух странах поражает все возрастные группы, при этом самая молодая возрастная группа поражается больше всего. В Калькутте риск заболевания холерой у детей в возрасте до 5 лет был на 30 % выше, чем у пожилых людей [6], а в Бангладеш 53 % из 5670 пациентов, инфицированных холерой в ходе 4-летнего наблюдения, были детьми в возрасте до 5 лет. [5]. Дальнейший анализ 3-летнего проспективного эпиднадзора за холерой в Калькутте показывает, что у младенцев в возрасте до 2 лет уровень заболеваемости холерой составлял 4,20 на 1000 человеко-лет, тогда как общий показатель в изучаемой популяции составлял 1,41 на 1000 человеко-лет. (данные в файле).

Предоставление безопасной воды и продуктов питания, создание надлежащих санитарных условий и соблюдение личной и общественной гигиены составляют основные меры общественного здравоохранения по борьбе с холерой. Эти меры не могут быть реализованы в полной мере в ближайшем будущем в большинстве эндемичных по холере районов. Безопасная, эффективная и доступная вакцина могла бы стать полезным инструментом для профилактики холеры и борьбы с ней.

За последнее десятилетие был достигнут значительный прогресс в разработке пероральных вакцин против холеры нового поколения. Они уже лицензированы в некоторых странах и в настоящее время рассматриваются для более широкого применения в общественном здравоохранении. Всемирная организация здравоохранения недавно рекомендовала рассматривать вакцины против холеры нового поколения в определенных эндемичных и эпидемических ситуациях, но указала, что необходимы демонстрационные проекты для получения дополнительной информации о затратах, осуществимости и воздействии использования этих вакцин [7].

Убитая оральная холерная вакцина (Dukoral™) уже давно доступна во всем мире, однако ее двухдозовая схема, использование буфера и стоимость вакцины препятствуют ее использованию в учреждениях общественного здравоохранения. Живая оральная вакцина CVD-103 HgR (Orochol™), хотя и имеет международную лицензию, в настоящее время недоступна на рынке. Эта вакцина доступна только для детей старше 6 лет и взрослых. Несмотря на иммуногенность и эффективность в исследованиях с контрольным заражением на североамериканских добровольцах [8], при полевых испытаниях этой вакцины в эндемичном районе Индонезии за период наблюдения не было выявлено защитной эффективности [9].

Существует потребность в улучшенной вакцине против холеры, которая была бы более термостабильной и могла бы использоваться в эндемичных странах в более молодых возрастных группах. Эта пероральная вакцина против холеры нового поколения должна вводиться однократно, быть термостабильной, обеспечивать долгосрочную защиту высокого уровня и может вводиться детям в возрасте до 2 лет в рамках кампаний массовой иммунизации или в рамках расширенной программы иммунизации (РПИ). ). В программе «Болезни самых бедных» (DOMI) IVI Перу-15 была определена как наиболее многообещающая из всех вакцин-кандидатов. Это живая пероральная аттенуированная противохолерная вакцина, полученная из штамма V. cholerae O1 El Tor Inaba, впервые выделенного в Перу в 1991 г. [10]. Его преимущество заключается в том, что он вводится в виде разовой дозы и имеет тот же биотип, что и текущий пандемический штамм (биотип Эль-Тор), в отличие от CVD-103 HgR, который является классическим биотипом. Перу-15 был аттенуирован несколькими генетическими модификациями и делециями. В результате делеции генов ctx A и rtxA он стал неспособен кодировать субъединицу A холерного токсина и токсин RTX, что сделало его нетоксигенным, а вставка гена холерного токсина B в ген recA позволила штамму для производства холерного токсина B. Эта вставка инактивировала ген recA, и это вместе с делецией последовательностей attRS1 снизило способность штамма интегрировать экзогенную ДНК, что сделало его нерекомбинационным. Наконец, отсутствие потенциально воспалительных жгутиков сделало его неподвижным [10, 11]. Кроме того, исследования фазы I и II были проведены на добровольцах из Северной Америки, где было установлено, что он безопасен и иммуногенен [11-12]. Кроме того, вакцинный штамм, выделенный из фекалий добровольцев, сохранял неподвижность. В контрольном исследовании среди добровольцев из Северной Америки Перу-15 обеспечил 100% защиту от диареи средней и тяжелой степени и 93% защиту от любой диареи [13].

Эта вакцина прошла фазы I и II исследований в эндемическом по холере районе в Дакке, Бангладеш, в трех возрастных группах: взрослые в возрасте от 18 до 45 лет, дети в возрасте от 2 до 5 лет и младенцы в возрасте от 9 до 23 месяцев [14, 15]. В этих исследованиях было показано, что доза вакцины 2 x 108 КОЕ безопасна и способна вызывать вибриоцидный ответ во всех возрастных группах. У 75% взрослых, 84% детей в возрасте 2-5 лет и 70% младенцев в возрасте 9-23 месяцев наблюдалось 4-кратное повышение титра вибриоцидов по сравнению с исходным уровнем. Только 1 из 20 взрослых и 8 из 140 детей, получивших вакцину, выделяли вакцинный штамм в течение 4 дней после вакцинации. Анализ выделенных штаммов показал, что штаммы не изменились по фенотипическим и генотипическим свойствам после пассажа в кале.

На сегодняшний день вакцина была протестирована более чем на 400 добровольцах. Свежесобранный продукт, испытанный на 23 добровольцах, и замороженный лиофилизированный препарат, испытанный на 381 добровольце, оказались безопасными и иммуногенными во всех возрастных группах. Наиболее частыми нежелательными явлениями были желудочно-кишечные симптомы (диарея, тошнота, спазмы в животе, газы, снижение аппетита) и головная боль, и в контролируемых исследованиях сообщалось с одинаковой частотой у субъектов, получавших Перу-15 и плацебо. Оптимальной дозой для здоровых взрослых путешественников была однократная пероральная доза 1 x 108 КОЕ. Исследование в Бангладеш также подтвердило, что доза 108 безопасна и иммуногенна для всех возрастных групп, включая младенцев среди жителей эндемичных по холере районов.

Avant Immunotherapy Inc., производитель Перу-15, находится в процессе переформулировки вакцины с долговременной стабилизирующей способностью трегалозы, чтобы сделать Перу-15 более термостабильным при повышенных температурах, т.е. 2-8ºC. Если этот новый состав окажется таким же безопасным и, по крайней мере, таким же иммуногенным, как и предыдущий вариант, это облегчит хранение вакцины и ее более легкое применение в полевых условиях в Африке, в местах проживания беженцев и в эндемичных странах Южной Азии.

Международный институт вакцин (IVI) через Инициативу по вакцинам против холеры (CHOVI) вместе с Avant Immunotherapy Inc., производителями вакцины Перу-15, заключили соглашение, позволяющее проводить клинические испытания этой переформулированной вакцины в двух эндемичных по холере страны - Индия и Бангладеш. В конечном итоге это позволит получить лицензию и облегчить международное использование этой вакцины, получив рекомендацию ВОЗ для ее глобального использования. Эта однодозовая вакцина может быть легко использована в эндемичных странах и развернута в то время, когда вероятны вспышки. Кроме того, эта вакцина потенциально может быть использована у младенцев и детей младшего возраста, подверженных наибольшему риску заболевания холерой, и потенциально может быть включена в РПИ в эндемичных районах.

Было показано, что предыдущие составы вакцины безопасны и иммуногенны во всех возрастных группах, включая младенцев, в эндемичных по холере районах [12–15] и эффективны в профилактике холерной диареи у здоровых взрослых добровольцев [13]. Ввиду этого текущая доза до 109 текущего состава будет непосредственно протестирована среди младенцев. Данные о безопасности и иммуногенности вакцины Перу-15 с измененным составом трегалозы среди младенцев должны быть подтверждены, чтобы проложить путь. для возможного использования этой вакцины в эндемичных по холере районах, где младенцы и дети подвергаются наибольшему риску. Кроме того, если эта вакцина будет использоваться в контексте РПИ вместе с вакциной против кори, важно определить, существует ли иммунная интерференция между этими двумя живыми аттенуированными вакцинами.