건강한 인도 및 방글라데시 영유아에게 홍역 백신과 함께 투여했을 때 Peru-15 백신의 안전성 및 면역원성

콜레라는 전 세계적으로 중요한 공중 보건 문제로, 대부분의 개발도상국에서 풍토병으로 남아 있는 동시에 위생 시설이 열악한 지역에서 발병을 일으킵니다. 2005년에는 131,943건의 콜레라 사례와 2,272건의 사망이 세계보건기구(WHO)에 보고되었으며 더 많은 국가에서 콜레라 발병이 보고되었습니다. 전반적으로 이는 2004년에 비해 보고된 사례 수가 30% 증가했음을 나타냅니다. 그 해의 콜레라 치사율은 1.72%였습니다. 그러나 최근 서아프리카에서 발생한 발병으로 치명률이 12%에 달했습니다[1, 2]. 이 수치는 과소평가된 것으로 여겨지며 매년 콜레라로 인한 사망자가 120,000명에 달하는 것으로 추정됩니다[3]. 이 높은 사망률 외에도 콜레라 발병은 경제적, 사회적 혼란을 야기합니다.

인도의 서벵골 주는 이웃 방글라데시와 함께 많은 사람들에게 "콜레라의 고향"으로 여겨져 왔습니다. 인도에서는 4,695건의 콜레라 사례가 WHO[1]에 보고되었으며[1] West Bengal, Maharashtra, Andra Pradesh, Tamil Nadu, Karnataka 및 Delhi와 같은 주에서는 오랫동안 발병이 보고되었습니다[4]. 방글라데시에서 사용할 수 있는 전국적인 데이터는 없지만 방글라데시의 4개 지리적 영역에서 4년 동안 감시한 결과 콜레라는 10년 동안 보고되지 않은 지역에서도 콜레라가 널리 분포되어 있음이 밝혀졌습니다[5]. 이 두 국가의 콜레라는 모든 연령층에 영향을 미치며 가장 어린 연령층이 가장 큰 영향을 받습니다. 콜카타에서는 5세 미만 어린이가 노인에 비해 콜레라에 걸릴 위험이 30% 더 높았고 [6] 방글라데시에서는 4년 감시에서 5670명의 콜레라 감염 환자 중 53%가 5세 미만 어린이였습니다. [5]. 콜카타에서 콜레라에 대한 3년 전향적 감시에 대한 추가 분석에 따르면 2세 미만 유아의 콜레라 발병률은 1000인년당 4.20명인 반면 연구 인구의 전체 발병률은 1000인년당 1.41명이었습니다. (파일의 데이터).

안전한 물과 음식의 제공, 적절한 위생 시설의 구축, 개인 및 지역 사회 위생의 시행은 콜레라에 대한 주요 공중 보건 개입을 구성합니다. 이러한 조치는 대부분의 콜레라 발병 지역에서 가까운 장래에 완전히 시행될 수 없습니다. 안전하고 효과적이며 저렴한 백신은 콜레라 예방 및 통제에 유용한 도구가 될 것입니다.

지난 10년 동안 콜레라에 대한 차세대 경구용 백신 개발에 상당한 진전이 있었습니다. 이들은 이미 일부 국가에서 허가를 받았으며 현재 더 광범위한 공중 보건 적용을 위해 고려되고 있습니다. 세계보건기구(WHO)는 최근 특정 풍토병 및 전염병 상황에서 새로운 세대의 콜레라 백신을 고려할 것을 권고했지만 이러한 백신 사용의 비용, 타당성 및 영향에 대한 더 많은 정보를 제공하기 위해 시범 프로젝트가 필요하다고 밝혔습니다[7].

경구 콜레라 사멸 백신(Dukoral™)은 오랫동안 국제적으로 이용 가능했지만 2회 접종 일정, 완충제 사용 및 백신 비용으로 인해 공중 보건 환경에서 사용이 제한되었습니다. 경구용 생백신인 CVD-103 HgR(Orochol™)은 국제적으로 허가를 받았지만 현재 시장에서 구할 수 없습니다. 이 백신은 6세 이상의 어린이와 성인에게만 사용할 수 있습니다. 북미 지원자를 대상으로 한 시험감염 연구[8]에서 면역원성과 효능에도 불구하고 인도네시아의 풍토병 지역에서 이 백신을 현장 시험한 결과 관찰 기간 동안 보호 효능이 검출되지 않았습니다[9].

내열성이 더 높고 발병 국가의 젊은 연령층에서 사용할 수 있는 개선된 콜레라 백신에 대한 필요성이 존재합니다. 이 차세대 경구용 콜레라 백신은 단회 투여 요법으로 투여되어야 하고 열에 안정적이며 높은 수준의 장기 보호를 제공해야 하며 대규모 예방 접종 캠페인이나 확장된 예방 접종 프로그램(EPI ). IVI의 DOMI(Diseases of the Most Impoverished Program)에서 Peru-15가 모든 백신 후보 중 가장 유망한 것으로 확인되었습니다. 1991년 페루에서 처음 분리된 V. cholerae O1 El Tor Inaba 균주에서 유래한 경구 약독화 콜레라 생백신입니다[10]. 이는 고전적인 생물형인 CVD-103 HgR과 달리 단일 용량으로 제공되고 현재 대유행 균주(생물형 El tor)와 동일한 생물형을 갖는 이점이 있습니다. Peru-15는 여러 유전적 변형 및 삭제에 의해 약화되었습니다. ctx A 및 rtxA 유전자의 결실로 인해 콜레라 ​​독소 서브유닛 A 및 RTX 독소를 암호화할 수 없게 되어 비독성이 되고 콜레라 독소 B 유전자를 recA 유전자에 삽입하여 균주를 활성화했습니다. 콜레라 독소 B를 생산하기 위해. 이 삽입은 recA 유전자를 불활성화시켰고 이것은 attRS1 서열의 결실과 함께 외인성 DNA를 통합하는 균주의 능력을 감소시켜 비재조합성으로 만듭니다. 마지막으로, 잠재적으로 염증을 일으킬 수 있는 편모가 없기 때문에 운동성이 없게 되었습니다[10, 11]. 또한 1상 및 2상 연구가 북미 자원봉사자를 대상으로 수행되었으며 안전하고 면역원성이 있는 것으로 밝혀졌습니다[11-12]. 더욱이 지원자의 대변에서 분리한 백신 균주는 운동성이 없는 특성을 유지했습니다. 북미 지원자들을 대상으로 한 챌린지 연구에서 Peru-15는 중등도 및 중증 설사에 대해 100%, 모든 설사에 대해 93% 보호를 제공했습니다[13].

이 백신은 방글라데시 다카의 콜레라 발병 지역에서 18~45세 성인, 2~5세 어린이, 9~23개월 유아의 3개 연령군으로 1상 및 2상 연구를 거쳤다[14, 15]. 이 연구에서 2 x108 CFU 용량의 백신이 안전하고 모든 연령대에서 살진균제 반응을 유도할 수 있는 것으로 나타났습니다. 성인의 75%, 2~5세 아동의 84%, 9~23개월 유아의 70%에서 살진균제 역가가 기준선에서 4배 증가했습니다. 백신을 맞은 성인 20명 중 1명과 어린이 140명 중 8명만이 백신 접종 후 최대 4일까지 백신 변종을 배설했습니다. 분리된 변종을 분석한 결과 대변 통과 후 변종의 표현형 및 유전형 특성이 변하지 않은 것으로 나타났습니다.

현재까지 이 백신은 400명 이상의 지원자를 대상으로 테스트되었습니다. 23명의 지원자를 대상으로 테스트한 갓 수확한 제품과 381명의 지원자를 대상으로 테스트한 냉동 동결건조 제제는 모두 모든 연령대에서 안전하고 면역원성이 있는 것으로 나타났습니다. 가장 빈번하게 보고된 부작용은 위장관 증상(설사, 메스꺼움, 복부 경련, 가스, 식욕 감소) 및 두통이었고 통제된 연구에서 Peru-15와 위약을 투여받은 피험자에서 비슷한 빈도로 보고되었습니다. 건강한 성인 여행자를 위한 최적의 용량은 1 x 108 CFU의 단일 경구 용량이었습니다. 방글라데시에서의 연구는 108 용량이 콜레라 풍토병 지역 거주자 중 유아를 포함한 모든 연령대에서 안전하고 면역원성이 있음을 추가로 확인했습니다.

Peru-15의 제조업체인 Avant Immunotherapeutics Inc.는 Peru-15가 고온, 즉 2-8ºC에서 더 내열성을 갖도록 하기 위해 트레할로스의 장기 안정화 능력으로 백신을 재구성하는 과정에 있습니다. 이 재구성이 안전하고 적어도 이전 버전만큼 면역원성이 입증되면 아프리카, 난민 환경 및 남아시아의 풍토병 국가에서 백신 보관이 더 쉽고 더 쉽게 배치될 수 있습니다.

IVI(International Vaccine Institute)는 Cholera Vaccine Initiative(CHOVI)를 통해 Peru-15 백신 제조업체인 Avant Immunotherapeutics Inc.와 함께 이 재구성 백신에 대한 임상 시험을 국가 - 인도와 방글라데시. 이것은 궁극적으로 전 세계적인 사용에 대한 WHO 권고를 얻음으로써 이 백신의 허가를 가능하게 하고 국제적 사용을 용이하게 할 것입니다. 이 단일 용량 백신은 풍토병 국가에서 쉽게 사용할 수 있으며 발병이 발생할 가능성이 있는 시기에 배치될 수 있습니다. 또한 이 백신은 잠재적으로 콜레라 위험이 가장 높은 영유아에게 잠재적으로 사용될 수 있으며 잠재적으로 풍토병 지역에서 EPI의 일부로 포함될 수 있습니다.

이전의 백신 제형은 콜레라 풍토병 지역에서 유아를 포함한 모든 연령대에서 안전하고 면역원성이 있는 것으로 나타났으며[12-15] 건강한 성인 지원자의 콜레라 설사 예방에 효과적이었습니다[13]. 이를 고려하여 현재 제형의 현재 용량인 최대 109개를 영유아에게 직접 시험할 예정입니다. 영유아 중 트레할로스로 재구성한 Peru-15 백신의 안전성 및 면역원성에 대한 데이터를 확인해야 그 길을 닦을 수 있습니다. 영유아가 가장 위험에 처한 콜레라 풍토병 지역에서 이 백신을 사용할 수 있습니다. 또한, 이 백신이 홍역 백신과 함께 투여되는 EPI의 맥락에서 사용될 경우, 이 2가지 약독화 생백신 사이에 면역 간섭이 존재하는지 확인하는 것이 중요할 것입니다.