Segurança e imunogenicidade da vacina Peru-15 quando administrada com a vacina contra sarampo em bebês saudáveis ​​da Índia e de Bangladesh

A cólera é um importante problema de saúde pública em todo o mundo, permanecendo endêmica na maior parte do mundo em desenvolvimento, ao mesmo tempo em que causa surtos em áreas onde ocorrem falhas no saneamento. Em 2005, 131.943 casos de cólera e 2.272 mortes foram relatados à Organização Mundial da Saúde (OMS), com mais países relatando surtos de cólera. No geral, isso representa um aumento de 30% no número de casos notificados em comparação com 2004. A taxa de casos fatais de cólera durante aquele ano foi de 1,72%; no entanto, surtos recentes na África Ocidental resultaram em taxas de letalidade de até 12% [1, 2]. Acredita-se que esses números estejam subestimados e que cerca de 120.000 mortes por cólera ocorram a cada ano [3]. Além dessa alta mortalidade, os surtos de cólera causam transtornos econômicos e sociais.

Os estados de Bengala Ocidental, na Índia, juntamente com o vizinho Bangladesh, foram considerados por muitos como a "pátria do cólera". Na Índia, 4.695 casos de cólera foram relatados à OMS [1] com estados como Bengala Ocidental, Maharashtra, Andra Pradesh, Tamil Nadu, Karnataka e Delhi há muito tempo relatando surtos [4]. Embora nenhum dado nacional esteja disponível de Bangladesh, uma vigilância de 4 anos em 4 áreas geográficas diferentes em Bangladesh revela que a cólera é amplamente distribuída mesmo em uma área sem surtos relatados por 10 anos [5]. A cólera nesses 2 países afeta todas as faixas etárias, sendo a faixa etária mais jovem a mais afetada. Em Kolkata, crianças <5 anos de idade tiveram um risco 30% maior de contrair cólera em comparação com indivíduos mais velhos [6] e em Bangladesh, 53% dos 5.670 pacientes infectados com cólera na vigilância de 4 anos eram crianças <5 anos de idade [5]. Uma análise adicional de uma vigilância prospectiva de 3 anos da cólera em Calcutá mostra que crianças com menos de 2 anos de idade tiveram uma taxa de incidência de cólera de 4,20 por 1.000 pessoas-ano, enquanto a taxa geral na população do estudo foi de 1,41 por 1.000 pessoas-ano (Dados em arquivo).

O fornecimento de água e alimentos seguros, estabelecimento de saneamento adequado e implementação de higiene pessoal e comunitária constituem as principais intervenções de saúde pública contra a cólera. Essas medidas não podem ser totalmente implementadas em um futuro próximo na maioria das áreas endêmicas de cólera. Uma vacina segura, eficaz e acessível seria uma ferramenta útil para a prevenção e controle do cólera.

Um progresso considerável foi feito durante a última década no desenvolvimento de vacinas orais de nova geração contra a cólera. Estes já foram licenciados em alguns países e agora estão sendo considerados para aplicação mais ampla na saúde pública. A Organização Mundial da Saúde recomendou recentemente que as vacinas de cólera de nova geração fossem consideradas em certas situações endêmicas e epidêmicas, mas indicou que projetos de demonstração são necessários para fornecer mais informações sobre os custos, viabilidade e impacto do uso dessas vacinas [7].

Uma vacina oral contra a cólera morta (Dukoral™) está disponível internacionalmente há muito tempo; no entanto, seu esquema de 2 doses, o uso de um tampão e o custo da vacina impediram seu uso em ambientes de saúde pública. Uma vacina oral viva, CVD-103 HgR (Orochol™), embora licenciada internacionalmente, não está atualmente disponível no mercado. Esta vacina está disponível apenas para uso em crianças com mais de 6 anos de idade e adultos. Apesar da imunogenicidade e eficácia em estudos de desafio em voluntários norte-americanos [8], em um ensaio de campo desta vacina em uma área endêmica na Indonésia, nenhuma eficácia protetora foi detectada durante o período de observação [9].

Existe a necessidade de uma vacina melhorada contra a cólera que seja mais termoestável e possa ser usada em países endêmicos em faixas etárias mais jovens. Esta vacina oral contra a cólera de nova geração deve ser administrada em regime de dose única, ser termoestável, conferir proteção de alto grau a longo prazo e pode ser dada a crianças menores de 2 anos de idade através de campanhas de imunização em massa ou através do programa ampliado de imunização (EPI ). No Programa de Doenças dos Mais Empobrecidos (DOMI) do IVI, a Peru-15 foi identificada como a mais promissora de todas as vacinas candidatas. É uma vacina oral viva atenuada contra a cólera derivada da cepa V. cholerae O1 El Tor Inaba que foi isolada pela primeira vez no Peru em 1991 [10]. Tem a vantagem de ser administrado em dose única e de ter o mesmo biótipo da atual cepa pandêmica (biotipo El tor), ao contrário do CVD-103 HgR que é um biótipo clássico. O Peru-15 foi atenuado por várias modificações e deleções genéticas. Pela deleção dos genes ctx A e rtxA, tornou-se incapaz de codificar a subunidade A da toxina da cólera e a toxina RTX tornando-a não toxigênica e pela inserção do gene da toxina da cólera B no gene recA, permitiu a cepa para produzir a toxina B da cólera. Essa inserção inativou o gene recA, e isso junto com a deleção das sequências attRS1, diminuiu a capacidade da cepa de integrar DNA exógeno, tornando-o não recombinacional. Por fim, pela ausência de flagelos potencialmente inflamatórios, tornou-se imóvel [10, 11]. Além disso, estudos de Fase I e II foram realizados em voluntários norte-americanos, onde foi considerado seguro e imunogênico [11-12]. Além disso, a cepa vacinal isolada das fezes dos voluntários manteve sua característica imóvel. Em um estudo de desafio entre voluntários norte-americanos, o Peru-15 forneceu 100% de proteção contra diarreia moderada e grave e 93% contra qualquer diarreia [13].

Esta vacina foi submetida a estudos de fase I e II em uma área endêmica de cólera em Dhaka, Bangladesh, em três faixas etárias: adultos de 18 a 45 anos, crianças de 2 a 5 anos e bebês de 9 a 23 meses [14, 15]. Nesses estudos, uma dose de 2 x 108 UFC da vacina mostrou-se segura e capaz de provocar respostas vibriocidas em todas as faixas etárias. 75% dos adultos, 84% das crianças de 2 a 5 anos e 70% dos lactentes de 9 a 23 meses desenvolveram um aumento de 4 vezes em relação ao valor basal em seus títulos vibriocidas. Apenas 1 de 20 adultos e 8 de 140 crianças que receberam a vacina excretaram a cepa vacinal até 4 dias após a vacinação. A análise das cepas isoladas revelou que as cepas permaneceram inalteradas nas propriedades fenotípicas e genotípicas após a passagem nas fezes.

Até o momento, a vacina foi testada em mais de 400 voluntários. O produto recém-colhido, testado em 23 voluntários, e a preparação liofilizada congelada, testada em 381 voluntários, demonstraram ser seguros e imunogênicos em todas as faixas etárias. Os eventos adversos relatados com mais frequência foram sintomas gastrointestinais (diarréia, náusea, cólicas abdominais, gases, diminuição do apetite) e dor de cabeça e em estudos controlados foram relatados em frequências semelhantes em indivíduos que receberam Peru-15 e placebo. A dose ideal para viajantes adultos saudáveis ​​foi uma dose oral única de 1 x 108 UFC. O estudo em Bangladesh confirmou ainda que uma dose de 108 foi segura e imunogênica em todas as faixas etárias, incluindo bebês entre residentes de uma área endêmica de cólera.

A Avant Immunotherapeutics Inc., fabricantes do Peru-15, está reformulando a vacina com a capacidade estabilizadora de longo prazo da trealose para tornar o Peru-15 mais termoestável em temperaturas elevadas, ou seja, 2-8ºC. Se esta reformulação for comprovadamente tão segura e pelo menos tão imunogênica quanto a versão anterior, isso tornará o armazenamento da vacina mais fácil e mais fácil de implantar em condições de campo na África, em ambientes de refugiados e em países endêmicos no sul da Ásia.

O International Vaccine Institute (IVI) através da Cholera Vaccine Initiative (CHOVI) juntamente com a Avant Immunotherapeutics Inc., fabricantes da vacina Peru-15, negociaram um acordo que permite a realização de ensaios clínicos desta vacina reformulada em 2 países com cólera endêmica países - Índia e Bangladesh. Eventualmente, isso permitirá o licenciamento e facilitará o uso internacional dessa vacina, obtendo uma recomendação da OMS para seu uso global. Esta vacina de dose única pode ser facilmente usada em países endêmicos e implantada em momentos em que é provável que ocorram surtos. Além disso, esta vacina pode potencialmente ser usada em lactentes e crianças pequenas com maior risco de cólera, podendo ser incluída como parte do PAV em áreas endêmicas.

As formulações anteriores da vacina demonstraram ser seguras e imunogênicas em todas as faixas etárias, incluindo lactentes, em uma área endêmica de cólera [12 - 15] e eficazes na prevenção da diarreia por cólera em voluntários adultos saudáveis ​​[13]. Diante disso, a dose atual de até 109 da formulação atual será testada diretamente em lactentes. Dados sobre segurança e imunogenicidade da vacina Peru-15 reformulada com trealose em lactentes precisam ser confirmados para abrir caminho para o possível uso desta vacina em áreas endêmicas de cólera onde bebês e crianças correm maior risco. Além disso, se esta vacina for usada no contexto do EPI a ser administrado junto com a vacina contra o sarampo, seria importante determinar se existe interferência imunológica entre essas 2 vacinas vivas atenuadas.