Seguridad e inmunogenicidad de la vacuna Perú-15 cuando se administra con la vacuna contra el sarampión en lactantes sanos de India y Bangladesh

El cólera es un importante problema de salud pública en todo el mundo, sigue siendo endémico en la mayor parte del mundo en desarrollo al mismo tiempo que causa brotes en áreas donde ocurren fallas en el saneamiento. En 2005, se notificaron a la Organización Mundial de la Salud (OMS) 131 943 casos de cólera y 2272 muertes, y más países notificaron brotes de cólera. En general, esto representa un aumento del 30% en el número de casos notificados en comparación con 2004. La tasa de letalidad por cólera durante ese año fue de 1,72%; sin embargo, brotes recientes en África occidental dieron como resultado tasas de letalidad de hasta el 12 % [1, 2]. Se cree que estas cifras son subestimaciones y que se estima que cada año se producen hasta 120 000 muertes por cólera [3]. Aparte de esta alta mortalidad, los brotes de cólera provocan trastornos económicos y sociales.

Los estados de Bengala Occidental en la India, junto con el vecino Bangladesh, han sido considerados por muchos como la "patria del cólera". En la India, se notificaron 4695 casos de cólera a la OMS [1] y estados como Bengala Occidental, Maharashtra, Andra Pradesh, Tamil Nadu, Karnataka y Delhi llevan mucho tiempo notificando brotes [4]. Aunque no se dispone de datos de todo el país de Bangladesh, una vigilancia de 4 años en 4 áreas geográficas diferentes en Bangladesh revela que el cólera está ampliamente distribuido incluso en un área sin brotes informados durante 10 años [5]. El cólera en estos 2 países afecta a todos los grupos de edad, siendo el grupo de edad más joven el más afectado. En Calcuta, los niños menores de 5 años tenían un 30 % más de riesgo de tener cólera en comparación con las personas mayores [6] y en Bangladesh, el 53 % de los 5670 pacientes infectados con cólera en la vigilancia de 4 años eran niños menores de 5 años. [5]. Un análisis más detallado de una vigilancia prospectiva del cólera de 3 años en Calcuta muestra que los niños menores de 2 años tenían una tasa de incidencia de cólera de 4,20 por 1000 años-persona, mientras que la tasa general en la población del estudio fue de 1,41 por 1000 años-persona (Datos en archivo).

El suministro de agua y alimentos seguros, el establecimiento de saneamiento adecuado y la implementación de medidas de higiene personal y comunitaria constituyen las principales intervenciones de salud pública contra el cólera. Estas medidas no pueden implementarse completamente en un futuro cercano en la mayoría de las áreas endémicas de cólera. Una vacuna segura, eficaz y asequible sería una herramienta útil para la prevención y el control del cólera.

Se ha avanzado considerablemente durante la última década en el desarrollo de vacunas orales de nueva generación contra el cólera. Estos ya han sido autorizados en algunos países y ahora se están considerando para una aplicación de salud pública más amplia. La Organización Mundial de la Salud recomendó recientemente que las vacunas contra el cólera de nueva generación se consideren en ciertas situaciones endémicas y epidémicas, pero indicó que se necesitan proyectos de demostración para brindar más información sobre los costos, la viabilidad y el impacto del uso de estas vacunas [7].

Una vacuna oral contra el cólera muerta (Dukoral™) ha estado disponible internacionalmente durante mucho tiempo, sin embargo, su programa de 2 dosis, el uso de un tampón y el costo de la vacuna han impedido su uso en entornos de salud pública. Una vacuna oral viva, CVD-103 HgR (Orochol™), aunque con licencia internacional, actualmente no está disponible en el mercado. Esta vacuna solo está disponible para uso en niños mayores de 6 años y adultos. A pesar de la inmunogenicidad y eficacia en los estudios de provocación en voluntarios norteamericanos [8], en un ensayo de campo de esta vacuna en un área endémica de Indonesia, no se detectó eficacia protectora durante el período de observación [9].

Existe la necesidad de una vacuna contra el cólera mejorada que sea más termoestable y pueda usarse en países endémicos en grupos de edad más jóvenes. Esta vacuna anticolérica oral de nueva generación debe administrarse en régimen de dosis única, ser termoestable, conferir un alto grado de protección a largo plazo y puede administrarse a niños menores de 2 años a través de campañas de inmunización masiva o a través del programa ampliado de inmunización (PAI). ). En el Programa Enfermedades de los Más Empobrecidos (DOMI) del IVI, Perú-15 fue identificado como el más promisorio de todos los candidatos vacunales. Se trata de una vacuna viva oral atenuada contra el cólera derivada de la cepa V. cholerae O1 El Tor Inaba que se aisló por primera vez en Perú en 1991 [10]. Este tiene la ventaja de ser administrado en dosis única y de tener el mismo biotipo que la cepa pandémica actual (biotipo El tor), a diferencia de CVD-103 HgR que es un biotipo clásico. Perú-15 ha sido atenuado por varias modificaciones genéticas y deleciones. Mediante la eliminación de los genes ctx A y rtxA, se ha vuelto incapaz de codificar la subunidad A de la toxina del cólera y la toxina RTX, lo que la hace no toxigénica y mediante la inserción del gen de la toxina del cólera B en el gen recA, permitió que la cepa para producir la toxina B del cólera. Esta inserción ha inactivado el gen recA y esto, junto con la eliminación de las secuencias attRS1, ha disminuido la capacidad de la cepa para integrar el ADN exógeno, lo que la hace no recombinante. Por último, debido a la ausencia de flagelos potencialmente inflamatorios, se ha vuelto inmóvil [10, 11]. Además, se han realizado estudios de Fase I y II en voluntarios norteamericanos donde se encontró que es seguro e inmunogénico [11-12]. Además, la cepa vacunal aislada de las heces de los voluntarios retuvo su característica de inmovilidad. En un estudio de provocación entre voluntarios norteamericanos, Perú-15 proporcionó una protección del 100 % contra la diarrea moderada y grave, y del 93 % contra cualquier tipo de diarrea [13].

Esta vacuna se sometió a estudios de fase I y II en un área endémica de cólera en Dhaka, Bangladesh, en tres grupos de edad: adultos de 18 a 45 años, niños de 2 a 5 años y bebés de 9 a 23 meses [14, 15]. En estos estudios, una dosis de 2 x108 UFC de la vacuna demostró ser segura y capaz de provocar respuestas vibriocidas en todos los grupos de edad. El 75 % de los adultos, el 84 % de los niños de 2 a 5 años y el 70 % de los lactantes de 9 a 23 meses desarrollaron un aumento de 4 veces desde el inicio en sus títulos vibriocidas. Solo 1 de 20 adultos y 8 de 140 niños que recibieron la vacuna excretaron la cepa vacunal hasta 4 días después de la vacunación. El análisis de las cepas aisladas reveló que las cepas permanecieron sin cambios en sus propiedades fenotípicas y genotípicas después del paso por las heces.

Hasta la fecha, la vacuna ha sido probada en más de 400 voluntarios. El producto recién cosechado, probado en 23 voluntarios y la preparación liofilizada congelada, probada en 381 voluntarios demostraron ser seguros e inmunogénicos en todos los grupos de edad. Los eventos adversos informados con mayor frecuencia fueron síntomas gastrointestinales (diarrea, náuseas, calambres abdominales, gases, disminución del apetito) y dolor de cabeza y en estudios controlados se informaron con frecuencias similares en sujetos que recibieron Peru-15 y placebo. La dosis óptima para viajeros adultos sanos fue una dosis oral única de 1 x 108 CFU. El estudio en Bangladesh confirmó además que una dosis de 108 era segura e inmunogénica en todos los grupos de edad, incluidos los bebés entre los residentes de un área endémica de cólera.

Avant Immunotherapeutics Inc., fabricantes de Peru-15, están en proceso de reformular la vacuna con la capacidad estabilizadora a largo plazo de la trehalosa para hacer que Peru-15 sea más termoestable a temperaturas elevadas, es decir, 2-8ºC. Si se demuestra que esta reformulación es segura y al menos tan inmunógena como la versión anterior, hará que el almacenamiento de vacunas sea más fácil y más fácil de implementar en condiciones de campo en África, en entornos de refugiados y en países endémicos en el sur de Asia.

El Instituto Internacional de Vacunas (IVI) a través de la Iniciativa de Vacuna contra el Cólera (CHOVI) junto con Avant Immunotherapeutics Inc., fabricantes de la vacuna Perú-15, han negociado un acuerdo que permite realizar ensayos clínicos de esta vacuna reformulada en 2 pacientes con cólera endémico. países - India y Bangladesh. Esto eventualmente permitirá obtener la licencia y facilitar el uso internacional de esta vacuna al obtener una recomendación de la OMS para su uso global. Esta vacuna de dosis única puede usarse fácilmente en países endémicos y desplegarse en momentos en que es probable que ocurran brotes. Además, esta vacuna puede usarse potencialmente en bebés y niños pequeños que tienen el mayor riesgo de contraer cólera, y podría incluirse como parte del PAI en áreas endémicas.

Las formulaciones previas de la vacuna demostraron ser seguras e inmunogénicas en todos los grupos de edad, incluidos los lactantes, en un área endémica de cólera [12 - 15] y eficaces para prevenir la diarrea por cólera en voluntarios adultos sanos [13]. En vista de esto, la dosis actual de hasta 109 de la formulación actual se probará directamente en lactantes. Los datos sobre la seguridad e inmunogenicidad de la vacuna Peru-15 reformulada con trehalosa en lactantes deben confirmarse para allanar el camino. para el posible uso de esta vacuna en áreas endémicas de cólera donde los bebés y los niños corren mayor riesgo. Además, si esta vacuna se va a utilizar en el contexto del PAI para administrarse junto con la vacuna antisarampionosa, sería importante determinar si existe interferencia inmunitaria entre estas 2 vacunas vivas atenuadas.