Évaluation des marqueurs de risque cardiovasculaire chez les patients déficients en hormone de croissance atteints d'adénomes hypophysaires non sécrétants

TITRE DU PROJET : Évaluation du risque cardiovasculaire chez les patients présentant un déficit en hormone de croissance après une chirurgie transsphénoïdale pour les adénomes hypophysaires non sécrétants.

CONTEXTE Récemment, une prise de conscience des risques d'hypopituitarisme chez les adultes a été soulevée par des études épidémiologiques démontrant son association avec une mortalité accrue, probablement de causes cardiovasculaires (CV). En particulier, un déficit en hormone de croissance non traité a été impliqué comme cause possible de cette mortalité accrue. Une étude clinique de 2004 sur le déficit en hormone de croissance chez les adultes met en évidence la plausibilité de cet argument en citant des études liant potentiellement le GHD aux éléments suivants : taux élevés de CRP, de LDL et de facteurs de coagulation, augmentation de l'obésité abdominale, augmentation de la résistance à l'insuline, augmentation de la prévalence des maladies cardiaques structurelles et fonctionnelles. maladie et des taux accrus de dysfonctionnement des cellules endothéliales et des grosses artères. De plus, il a été démontré que le traitement du déficit en GH abaisse le cholestérol total et LDL et réduit la masse graisseuse viscérale, réduit les signes d'athérosclérose précoce et peut-être diminue le risque global d'infarctus du myocarde. Bien que ces études suggèrent que le GHD est un important facteur de risque cardiovasculaire, nous pensons que les données sont imparfaites puisque certaines des études ont choisi des groupes de comparaison trop dissemblables (ce qui permet la possibilité d'une confusion non reconnue). Des études antérieures ont évalué le risque cardiovasculaire chez les patients atteints d'hypopituitarisme par rapport à la population générale ou à des sujets remplacés par la GH beaucoup plus jeunes ou à des patients atteints de GHD avant et après le traitement par la GH. En revanche, nous envisageons de comparer le risque cardiovasculaire chez des patients adultes rendus déficients en hormone de croissance suite à une chirurgie pour un adénome hypophysaire non sécrétant versus des patients ayant subi la même chirurgie mais qui restent en hormone de croissance suffisante. Nous prévoyons de tester le déficit en hormone de croissance en utilisant le test de stimulation Arginine/GHRH chez 80 sujets. Nous diviserons les patients en deux groupes : déficit en hormone de croissance et déficit en hormone de croissance. Une fois que nous aurons recruté suffisamment de patients dans chaque groupe (trente), nous comparerons les marqueurs de risque CV connus et la fonction endothéliale chez des patients soigneusement appariés de chaque groupe. Cette approche nous permettra de comparer des patients similaires (c.-à-d. tous auront subi une intervention chirurgicale, certains dans chaque groupe auront subi une radiothérapie) dont la principale différence sera le statut GH. De plus, dans chaque groupe, nous identifierons les patients présentant des déficiences hypophysaires supplémentaires dans l'espoir de comparer les patients atteints de GHD isolé ou les patients atteints d'endocrinopathies multiples à des témoins appariés similaires.

Au moins deux autres aspects nouveaux de notre étude comprennent l'utilisation de la spectroscopie par résonance magnétique pour mesurer les lipides intramyocellulaires et intrahépatiques et la biopsie des cellules endothéliales veineuses pour évaluer la fonction endothéliale. En ce qui concerne la première modalité, des taux élevés de lipides intramyocellulaires et intrahépatiques ont été associés à une résistance à l'insuline dans d'autres populations. Notre hypothèse est que des anomalies subtiles de ces réserves lipidiques peuvent être corrélées à la résistance à l'insuline chez les patients présentant un déficit apparent en GH occulte. En ce qui concerne la fonction endothéliale, des travaux antérieurs ont établi un lien entre le GHD et le dysfonctionnement des cellules endothéliales, mais généralement par le biais de mesures indirectes, notamment des marqueurs sériques et une dilatation médiée par le flux artériel. Cependant, une technique a été récemment développée pour échantillonner en toute sécurité les cellules endothéliales veineuses, ce qui nous permettra d'évaluer directement au niveau des cellules endothéliales, le stress oxydatif, l'activation cellulaire et la synthèse d'oxyde nitrique. Nous sommes convaincus que cette nouvelle méthode contribuera à confirmer l'affirmation selon laquelle le GHD modifie la fonction de base des cellules endothéliales.

CONCEPTION DE L'ÉTUDE Cette étude évaluera le niveau de risque cardiovasculaire dans deux populations de patients : les patients atteints de GHD à la suite d'une chirurgie transsphénoïdale pour des adénomes hypophysaires non sécrétants et les patients qui ne présentent pas de GHD à la suite d'une chirurgie similaire. Le résultat principal sera les marqueurs sériques du risque cardiovasculaire, notamment les lipides, la CRP, l'IL6 et l'homocystéine.

Protocole experimental:

Les sujets de cette étude auront tous subi une chirurgie transsphénoïdale pour un adénome hypophysaire non sécrétant. En outre, il peut y avoir des sujets supplémentaires, qui ont également subi une chirurgie transsphénoïdale pour un adénome hypophysaire non sécrétant, recrutés par le bouche à oreille dans la cohorte de patients décrite ci-dessus. Seuls les patients qui ne reçoivent pas de traitement par GH seront pris en compte. Parmi les patients qui ont reçu une radiothérapie, seuls ceux qui sont à au moins 5 ans de la radiothérapie seront recrutés afin de réduire la probabilité d'un test de stimulation faussement positif à l'arginine/GHRH qui peut survenir dans les premières années après la radiothérapie.

Les répondants restants seront stratifiés en deux groupes en fonction de la présence ou de l'absence d'antécédents d'autre hypopituitarisme : 1) ceux qui ont > 1 déficit connu en hormone hypophysaire (autre que la GH) et qui sont en remplacement de ceux-ci et 2) ceux qui n'ont pas déficits connus en hormone hypophysaire. Le statut des autres traitements hormonaux substitutifs hypophysaires sera vérifié avant l'arrivée des sujets pour des tests supplémentaires. Les patients devront recevoir des doses stables de thérapie de remplacement pendant au moins 3 mois avant la visite d'étude et s'ils reçoivent des substituts hormonaux, ils doivent être sous hydrocortisone < 30 mg/jour ou des doses équivalentes et physiologiques de substituts thyroïdiens et de stéroïdes sexuels. Si possible, les patientes seront invitées à fournir des copies de leurs études endocriniennes les plus récentes si celles-ci n'étaient pas disponibles lors de l'examen des dossiers afin de vérifier l'adéquation de leur thérapie de remplacement. Toute femme connue pour être enceinte ou toute femme en âge de procréer avec une HCG urinaire positive ne sera pas prise en compte pour l'étude (nous dépisterons toutes les femmes en âge de procréer lors de la première visite avant le début de tout test). De plus, toute femme qui allaite activement ne peut pas être incluse dans l'étude (nous demanderons à toutes les femmes en âge de procréer lors de la première visite). Nous recruterons un nombre égal de ces deux groupes, invitant les sujets à notre unité neuroendocrinienne pour une première visite où ils subiront un examen clinique avec des signes vitaux, des mesures anthropométriques et des évaluations de l'épaisseur des plis cutanés. Les sujets subiront également des tests de stimulation de la GH avec de l'arginine/GHRH pour identifier les groupes déficients en GH (pic de GH < 4 µg/L) et non déficients en GH (pic de GH > 10 µg/L). Enfin, tous les sujets subiront une biopsie des cellules endothéliales.

Trente paires appariées de patients des groupes GHD et GH suffisants seront contactées ultérieurement pour une visite supplémentaire dans notre unité pour certains ou tous les tests suivants :

• Prélèvement sanguin à jeun pour les marqueurs de risque CV, y compris CRP, homocystéine, lipoprotéines, IL6 IGFI et IGFBP3 (tous les sujets, n = 30 paires)
• 75 g d'OGTT ; Insuline et glucose (tous sujets, n=30 paires)
• Scan DEXA pour évaluer la composition corporelle et la densité osseuse (tous les sujets, n = 30 paires)
• Échographie pour évaluer l'épaisseur médiale de l'intima carotide et la dilatation médiée par le flux de l'artère brachiale (sous-ensemble de sujets, n = 10 paires).
• Évaluation par spectroscopie par résonance magnétique des lipides intramyocellulaires et des lipides intrahépatiques dans un sous-ensemble de chaque groupe de la cohorte (sous-ensemble de sujets, n = 10 paires). Les sujets seront étudiés dans les 6 mois suivant leur test initial de stimulation de la GH.

MÉDICAMENTS À L'ÉTUDE Les sujets subiront un test de stimulation Arginine/GHRH. Ils recevront Rgene (Upjohn) une solution de chlorhydrate d'arginine à 10 % dans l'eau et Geref Diagnostic (Serono).

SUJETS DE L'ÉTUDE Les sujets de l'étude comprendront des patients adultes qui ont subi une chirurgie hypophysaire transsphénoïdale pour un adénome hypophysaire non sécrétant.

LIEU DE L'ÉTUDE Cette étude se déroulera à l'unité neuroendocrinienne de l'Université de Columbia.

RISQUES POTENTIELS La participation à cette étude impliquera des risques standard minimes associés aux prises de sang. De plus, il existe un risque potentiel d'exposition aux radiations des scans DEXA. Cependant, la quantité d'exposition aux rayonnements due à la numérisation DEXA ne représente qu'un pour cent d'une radiographie pulmonaire et elle est conforme aux directives fédérales pour ce type de recherche. Compte tenu du risque posé à un fœtus par l'exposition aux radiations, les femmes enceintes ou allaitantes seront exclues de l'étude. Pour évaluer la grossesse, nous vérifierons une HCG urinaire sur toutes les femmes en âge de procréer avant de commencer tout test. De plus, on demandera aux femmes en âge de procréer si elles allaitent activement et si c'est le cas, elles seront exclues de l'étude. Étant donné que le risque pour les femmes enceintes ou allaitantes n'est présent qu'au moment du test, aucune précaution supplémentaire contre la grossesse ne doit être prise dans les jours suivant notre test. L'échographie (pour les études IMT et de dilatation médiée par le flux) présente un risque minimal au-delà d'un léger inconfort dû au gel et à la sonde. L'IRM présente également un risque minimal au-delà d'un léger inconfort dû à l'espace clos et au bruit de la machine tant qu'il n'y a pas de métal dans la salle du scanner. Les sujets se verront poser une série de questions par les techniciens en IRM pour s'assurer qu'ils sont en sécurité pour procéder à l'IRM. De plus, la femme enceinte ne peut pas subir d'IRM. On pense que les risques de la biopsie endothéliale incluent la douleur, l'inflammation, l'infection et les caillots. Dans une étude précédente, il s'est avéré sûr, mais les patients seront invités à revenir une semaine après la biopsie pour une évaluation du site. Si des symptômes apparaissent avant la semaine de suivi, les patients seront invités à appeler ou à se rendre aux urgences.

Les effets indésirables les plus courants de l'administration d'arginine comprennent les nausées, les vomissements, les maux de tête, les bouffées vasomotrices, les engourdissements et les irritations veineuses locales. Les réactions allergiques systémiques sont rares mais les patients ayant des tendances fortement allergiques ne seront pas inclus. Les sujets enceintes ou allaitantes seront également exclus comme mentionné ci-dessus. Pour le GHRH, les effets secondaires courants comprennent une chaleur/rougeur transitoire du visage, une douleur au site d'injection, une rougeur/gonflement au site d'injection, des nausées, des maux de tête, des vomissements, un goût étrange dans la bouche, une pâleur, une oppression thoracique. Un médecin sera présent tout au long de l'administration de ces deux médicaments.

BÉNÉFICES POTENTIELS Les résultats du test de stimulation de l'hormone de croissance seront mis à la disposition des sujets et de leurs médecins. Par conséquent, si un sujet présente un déficit en hormone de croissance, il ou elle pourrait bénéficier d'un traitement par hormone de croissance dont certaines études ont montré qu'il améliorait la composition corporelle, le taux de cholestérol et d'autres facteurs associés à un risque accru de maladie cardiovasculaire. Une décision d'initier une thérapie, cependant, ne devrait se produire qu'après une discussion approfondie entre le sujet et son médecin personnel. Le balayage DEXA peut également présenter certains avantages, car il pourrait identifier une ostéoporose non diagnostiquée auparavant. Cette condition a des options de traitement efficaces. Enfin, la participation à l'étude contribuera à contribuer davantage à notre compréhension du risque de maladie cardiaque chez les patients déficients en hormone de croissance.