Bedömning av kardiovaskulära riskmarkörer hos patienter med tillväxthormonbrist med icke-utsöndrande hypofysadenom

PROJEKTTITEL: Bedömning av kardiovaskulär risk hos patienter med tillväxthormonbrist efter transsfenoidal kirurgi för icke-utsöndrande hypofysadenom.

BAKGRUND Nyligen har en medvetenhet om riskerna för hypopituitarism hos vuxna väckts av epidemiologiska studier som visar dess samband med ökad dödlighet, troligen av kardiovaskulära (CV) orsaker. I synnerhet har obehandlad tillväxthormonbrist varit inblandad som en möjlig orsak till denna ökade dödlighet. En klinisk genomgång från 2004 av tillväxthormonbrist hos vuxna belyser rimligheten i detta argument genom att citera studier som potentiellt kopplar GHD till följande: förhöjda CRP-, LDL- och koagulationsfaktornivåer, ökad bukfetma, ökad insulinresistens, ökad förekomst av strukturellt och funktionellt hjärta sjukdom och ökad frekvens av endotelceller och dysfunktion i stora artärer. Vidare har terapi för GH-brist visat sig sänka totalt kolesterol och LDL-kolesterol och minska visceral fettmassa, minska tecken på tidig åderförkalkning och kanske minska den totala risken för hjärtinfarkt. Även om dessa studier tyder på att GHD är en viktig kardiovaskulär riskfaktor, anser vi att uppgifterna är ofullständiga eftersom vissa av studierna valde jämförelsegrupper för olika (vilket tillåter möjligheten för okänd förvirring). Tidigare studier har bedömt kardiovaskulär risk hos patienter med hypopituitarism i jämförelse med den allmänna befolkningen eller mycket yngre GH-ersatta patienter eller GHD-patienter före och efter GH-behandling. Däremot planerar vi att jämföra kardiovaskulär risk bland vuxna patienter som fått brist på tillväxthormon efter operation för ett icke-utsöndrande hypofysadenom jämfört med patienter som har genomgått samma operation men som fortfarande är tillräckligt med tillväxthormon. Vi planerar att testa för tillväxthormonbrist med Arginine/GHRH-stimuleringstestet hos 80 försökspersoner. Vi kommer att dela in patienterna i två grupper: tillväxthormonbrist och tillväxthormon tillräckligt. När vi har rekryterat tillräckligt många patienter i varje grupp (trettio), kommer vi att jämföra kända CV-riskmarkörer och endotelfunktion hos noggrant matchade patienter från varje grupp. Detta tillvägagångssätt gör det möjligt för oss att jämföra liknande patienter (dvs. alla kommer att ha genomgått operation, några i varje grupp kommer att ha genomgått strålning) vars primära skillnad kommer att vara GH-status. Dessutom kommer vi från varje grupp att identifiera patienter med ytterligare hypofysbrister i hopp om att jämföra patienter med antingen isolerad GHD eller patienter med flera endokrinopatier med liknande matchade kontroller.

Minst två andra nya aspekter av vår studie inkluderar användningen av magnetisk resonansspektroskopi för att mäta intramyocellulära och intrahepatiska lipider och venös endotelcellsbiopsi för att bedöma endotelfunktionen. När det gäller den första modaliteten har förhöjda nivåer av intramyocellulära och intrahepatiska lipider associerats med insulinresistens i andra populationer. Det är vår hypotes att subtila avvikelser i dessa lipiddepåer kan korrelera med insulinresistens hos patienter med uppenbar ockult GH-brist. När det gäller endotelfunktion har tidigare arbete kopplat GHD med endotelcellsdysfunktion men vanligtvis genom indirekta åtgärder inklusive serummarkörer och arteriell flödesmedierad dilatation. En teknik har dock nyligen utvecklats för att säkert prova venösa endotelceller som i sin tur gör det möjligt för oss att direkt bedöma på nivån av endotelceller, oxidativ stress, cellaktivering och kväveoxidsyntes. Det är vår övertygelse att denna nya metod kommer att bidra till att bekräfta påståendet att GHD förändrar den grundläggande funktionen hos endotelceller.

STUDIEDESIGN Denna studie kommer att bedöma nivån av kardiovaskulär risk i två patientpopulationer: de patienter som är GHD efter transsfenoidal kirurgi för icke-utsöndrande hypofysadenom och de patienter som inte är GHD efter liknande operation. Det primära resultatet kommer att vara serummarkörer för kardiovaskulär risk inklusive lipider, CRP, IL6 och homocystein.

Experimentellt protokoll:

Försökspersoner för denna studie kommer alla att ha genomgått transsfenoidal kirurgi för ett icke-utsöndrande hypofysadenom. Dessutom kan det finnas några ytterligare försökspersoner, som också har genomgått transsfenoidal kirurgi för ett icke-utsöndrande hypofysadenom, rekryterat via mun till mun från kohorten av patienter som beskrivs ovan. Endast patienter som inte får GH-behandling kommer att beaktas. Av de patienter som har fått RT kommer endast de som är minst 5 år från strålbehandling att rekryteras för att minska sannolikheten för ett falskt positivt Arginin/GHRH-stimuleringstest som kan inträffa under de första åren efter RT.

De återstående respondenterna kommer att delas in i två grupper baserat på förekomst eller frånvaro av en historia av annan hypopituitarism: 1) de med > 1 känd hypofyshormonbrist (annat än GH) och som är på ersättning för dessa och 2) de som saknar hypofys. kända hypofyshormonbrist. Statusen för andra hypofyshormonersättningsterapier kommer att verifieras innan försökspersonerna kommer för ytterligare testning. Patienter kommer att behöva vara på stabila doser av ersättningsterapi i minst 3 månader före studiebesöket och om de får hormonersättning måste de ha hydrokortison < 30 mg/dag eller motsvarande och fysiologiska doser av sköldkörtel- och könssteroidersättningar. Om möjligt kommer patienter att uppmanas att tillhandahålla kopior av sina senaste endokrina studier om dessa inte var tillgängliga från kartöversikten för att verifiera lämpligheten av deras ersättningsterapi. Kvinnor som är kända för att vara gravida eller kvinnor i fertil ålder med positivt urin-HCG kommer inte att beaktas för studien (vi kommer att screena alla kvinnor i fertil ålder vid det första besöket innan någon testning påbörjas). Dessutom kan en kvinna som aktivt ammar inte inkluderas i studien (vi kommer att fråga alla kvinnor i fertil ålder vid första besöket). Vi kommer att rekrytera lika många från dessa två grupper och bjuda in försökspersoner till vår neuroendokrina enhet för ett första besök där de kommer att genomgå en klinisk undersökning med vitala tecken, antropometriska mätningar och bedömningar av hudvecktjocklek. Försökspersoner kommer också att genomgå GH-stimuleringstestning med arginin/GHRH för att identifiera grupper med GH-brist (topp GH < 4 µg/L) och icke-GH-brist (topp GH > 10 µg/L). Slutligen kommer alla försökspersoner att få en endotelcellsbiopsi utförd.

Trettio matchade par patienter från GHD- och GH-grupperna kommer att kontaktas ytterligare för ett ytterligare besök på vår enhet för några eller alla av följande tester:

• Fastande blodprov för CV-riskmarkörer inklusive CRP, homocystein, lipoproteiner, IL6 IGFI och IGFBP3 (alla försökspersoner, n=30 par)
• 75 g OGTT; Insulin och glukos (alla försökspersoner, n=30 par)
• DEXA-skanning för att bedöma kroppssammansättning och bentäthet (alla försökspersoner, n=30 par)
• Ultraljud för att bedöma carotis intimal mediala tjocklek och brachialis artärflödesmedierad dilatation (undergrupp av försökspersoner, n=10 par).
• Magnetisk resonansspektroskopibedömning av intramyocellulära lipider och intrahepatiska lipider i en undergrupp av varje grupp i kohorten (undergrupp av försökspersoner, n=10 par). Försökspersoner kommer att studeras inom 6 månader efter deras första GH-stimuleringstest.

STUDIELEKEMEDEL Försökspersoner kommer att genomgå ett Arginin/GHRH-stimuleringstest. De kommer att få Rgene (Upjohn) en 10 % argininhydrokloridlösning i vatten och Geref Diagnostic (Serono).

STUDIEÄMNEN Ämnen för studien kommer att inkludera vuxna patienter som har genomgått transsfenoidal hypofyskirurgi för ett icke-utsöndrande hypofysadenom.

STUDIEPLATSEN Denna studie kommer att äga rum från Neuroendocrine Unit, Columbia University.

POTENTIELLA RISKER Deltagande i denna studie kommer att innebära minimala standardrisker förknippade med blodtagningar. Dessutom finns det en potentiell risk från exponering för strålning från DEXA-skanningar. Men mängden strålningsexponering från DEXA-skanning är bara en procent av en lungröntgen och det är i enlighet med federala riktlinjer för denna typ av forskning. Med tanke på risken för ett foster från strålningsexponering, kommer gravida eller ammande mödrar att uteslutas från studien. För att bedöma graviditeten kommer vi att kontrollera en urin-HCG på alla kvinnor i fertil ålder innan vi påbörjar något test. Dessutom kommer kvinnor i fertil ålder att tillfrågas om de aktivt ammar och i så fall kommer de att uteslutas från studien. Eftersom risken för gravida eller ammande mödrar endast är närvarande vid testtillfället, behöver inga ytterligare försiktighetsåtgärder mot graviditet vidtas under dagarna efter vårt test. Ultraljud (för IMT- och flödesmedierade dilatationsstudier) utgör minimal risk utöver lätt obehag från gelen och sonden. MRT utgör också minimal risk utöver lätt obehag från det slutna utrymmet och maskinens ljud så länge det inte finns någon metall i skannerrummet. Försökspersonerna kommer att ställas en rad frågor av MRT-teknikerna för att säkerställa att de är säkra att fortsätta med MRT. Dessutom kan gravida kvinnor inte genomgå MRT. Riskerna med endotelbiopsi tros innefatta smärta, inflammation, infektion och blodproppar. I en tidigare studie visade sig det vara säkert men patienterna kommer att uppmanas att återvända en vecka efter biopsi för utvärdering av platsen. Om några symtom uppstår före en veckas uppföljning kommer patienter att uppmanas att ringa eller fortsätta till akuten.

De vanligaste biverkningarna från administrering av arginin inkluderar illamående, kräkningar, huvudvärk, rodnad, domningar, lokal venös irritation. Systemisk allergisk reaktion är sällsynt men patienter med starkt allergiska tendenser kommer inte att inkluderas. Gravida eller ammande försökspersoner kommer också att uteslutas enligt ovan. För GHRH inkluderar vanliga biverkningar övergående värme/rodnad i ansiktet, smärta på injektionsstället, rodnad/svullnad vid injektionsstället, illamående, huvudvärk, kräkningar, konstig smak i munnen, blekhet, tryck över bröstet. En läkare kommer att vara närvarande under administreringen av dessa två läkemedel.

POTENTIELLA FÖRDELAR Resultaten av tillväxthormonstimuleringstestet kommer att göras tillgängliga för försökspersoner och deras läkare. Därför, om en patient visar sig ha tillväxthormonbrist, kan han eller hon dra nytta av tillväxthormonbehandling som i vissa studier har visat sig förbättra kroppssammansättning, kolesterolnivåer och andra faktorer som är associerade med en ökad risk för hjärt-kärlsjukdom. Ett beslut om att inleda terapi bör dock bara ske efter en noggrann diskussion mellan patienten och hans eller hennes personliga läkare. Det kan också vara en viss fördel med DEXA-skanning eftersom det kan identifiera tidigare odiagnostiserad osteoporos. Detta tillstånd har effektiva behandlingsalternativ. Slutligen kommer deltagande i studien att bidra ytterligare till vår förståelse av risken för hjärtsjukdom hos patienter med tillväxthormonbrist.