Avaliação de marcadores de risco cardiovascular em pacientes com deficiência de hormônio do crescimento com adenomas hipofisários não secretores

TÍTULO DO PROJETO: Avaliação do risco cardiovascular em pacientes com deficiência do hormônio do crescimento após cirurgia transesfenoidal para adenomas hipofisários não secretores.

ANTECEDENTES Recentemente, a consciência dos riscos de hipopituitarismo em adultos foi levantada por estudos epidemiológicos demonstrando sua associação com aumento da mortalidade, provavelmente de causas cardiovasculares (CV). Em particular, a deficiência não tratada do hormônio do crescimento foi apontada como uma possível causa desse aumento da mortalidade. Uma revisão clínica de 2004 sobre deficiência de hormônio do crescimento em adultos destaca a plausibilidade desse argumento ao citar estudos que potencialmente vinculam o GHD ao seguinte: níveis elevados de PCR, LDL e fator de coagulação, aumento da obesidade abdominal, aumento da resistência à insulina, aumento da prevalência de problemas cardíacos estruturais e funcionais doença e taxas aumentadas de células endoteliais e disfunção de grandes artérias. Além disso, a terapia para deficiência de GH demonstrou diminuir o colesterol total e LDL e reduzir a massa de gordura visceral, reduzir os sinais de aterosclerose precoce e talvez diminuir o risco geral de infarto do miocárdio. Embora esses estudos sugiram que o GHD é um importante fator de risco cardiovascular, acreditamos que os dados são imperfeitos, pois alguns dos estudos escolheram grupos de comparação muito diferentes (permitindo a possibilidade de confusão não reconhecida). Estudos anteriores avaliaram o risco cardiovascular em pacientes com hipopituitarismo em comparação com a população em geral ou indivíduos muito mais jovens substituídos por GH ou pacientes com GHD antes e depois da terapia com GH. Em contraste, planejamos comparar o risco cardiovascular entre pacientes adultos com deficiência de hormônio de crescimento após cirurgia para um adenoma hipofisário não secretor versus pacientes que foram submetidos à mesma cirurgia, mas que permanecem com hormônio de crescimento suficiente. Planejamos testar a deficiência de hormônio do crescimento usando o teste de estimulação Arginina/GHRH em 80 indivíduos. Dividiremos os pacientes em dois grupos: deficiente em hormônio do crescimento e hormônio do crescimento suficiente. Depois de recrutarmos pacientes suficientes em cada grupo (trinta), compararemos os marcadores de risco CV conhecidos e a função endotelial em pacientes cuidadosamente pareados de cada grupo. Essa abordagem nos permitirá comparar pacientes semelhantes (ou seja, todos terão sido operados, alguns em cada grupo terão sido submetidos a radiação) cuja principal diferença será o estado de GH. Além disso, de cada grupo identificaremos pacientes com deficiências hipofisárias adicionais na esperança de comparar pacientes com GHD isolada ou pacientes com múltiplas endocrinopatias com controles pareados semelhantes.

Pelo menos dois outros aspectos novos de nosso estudo incluem o uso de espectroscopia de ressonância magnética para medir lipídios intramiocelulares e intra-hepáticos e biópsia de células endoteliais venosas para avaliar a função endotelial. Em relação à primeira modalidade, níveis elevados de lipídios intramiocelulares e intra-hepáticos têm sido associados à resistência à insulina em outras populações. É nossa hipótese que anormalidades sutis nesses estoques lipídicos podem se correlacionar com resistência à insulina em pacientes com aparente deficiência oculta de GH. No que diz respeito à função endotelial, trabalhos anteriores ligaram o GHD à disfunção das células endoteliais, mas normalmente por meio de medidas indiretas, incluindo marcadores séricos e dilatação mediada pelo fluxo arterial. No entanto, foi recentemente desenvolvida uma técnica para amostrar com segurança células endoteliais venosas que, por sua vez, nos permitirá avaliar diretamente ao nível das células endoteliais, estresse oxidativo, ativação celular e síntese de óxido nítrico. Acreditamos que este novo método ajudará a confirmar a afirmação de que o GHD altera a função básica das células endoteliais.

DESENHO DO ESTUDO Este estudo avaliará o nível de risco cardiovascular em duas populações de pacientes: aqueles pacientes que são GHD após cirurgia transesfenoidal para adenomas hipofisários não secretores e aqueles pacientes que não são GHD após cirurgia semelhante. O desfecho primário serão marcadores séricos de risco cardiovascular, incluindo lipídeos, PCR, IL6 e homocisteína.

Protocolo experimental:

Os indivíduos para este estudo terão todos sido submetidos a cirurgia transesfenoidal para um adenoma hipofisário não secretor. Além disso, pode haver alguns indivíduos adicionais, que também foram submetidos à cirurgia transesfenoidal para um adenoma hipofisário não secretor, recrutados de boca em boca da coorte de pacientes descrita acima. Somente pacientes que não estão recebendo terapia com GH serão considerados. Dos pacientes que receberam RT, apenas aqueles com pelo menos 5 anos de radioterapia serão recrutados para diminuir a probabilidade de um teste de estimulação de Arginina/GHRH falso positivo que pode ocorrer nos primeiros anos após RT.

Os entrevistados restantes serão estratificados em dois grupos com base na presença ou ausência de história de outro hipopituitarismo: 1) aqueles com > 1 deficiência conhecida de hormônio hipofisário (exceto GH) e que estão fazendo reposição para estes e 2) aqueles sem déficits hormonais hipofisários conhecidos. O status de outras terapias de reposição hormonal hipofisária será verificado antes da chegada dos indivíduos para testes adicionais. Os pacientes precisarão estar em doses estáveis ​​de terapia de reposição por pelo menos 3 meses antes da visita do estudo e, se estiverem em reposição hormonal, deverão estar em hidrocortisona < 30 mg/dia ou equivalente e doses fisiológicas de reposição de tireoide e esteroides sexuais. Se possível, os pacientes serão solicitados a fornecer cópias de seus estudos endócrinos mais recentes, caso não estejam disponíveis na revisão de prontuários, para verificar a adequação de sua terapia de reposição. Qualquer mulher sabidamente grávida ou qualquer mulher em idade fértil com HCG urinário positivo não será considerada para o estudo (vamos rastrear todas as mulheres em idade fértil na primeira visita antes do início de qualquer teste). Além disso, nenhuma mulher amamentando ativamente não pode ser incluída no estudo (perguntaremos a todas as mulheres em idade reprodutiva na primeira visita). Recrutaremos números iguais desses dois grupos, convidando os indivíduos para nossa Unidade Neuroendócrina para uma visita inicial, onde serão submetidos a um exame clínico com sinais vitais, medidas antropométricas e avaliações de dobras cutâneas. Os indivíduos também passarão por testes de estimulação de GH com Arginina/GHRH para identificar grupos com deficiência de GH (pico de GH < 4 µg/L) e sem deficiência de GH (pico de GH > 10 µg/L). Por fim, todos os indivíduos terão uma biópsia de células endoteliais realizada.

Trinta pares combinados de pacientes dos grupos GHD e GH suficientes serão contatados posteriormente para uma visita adicional à nossa unidade para alguns ou todos os seguintes testes:

• Amostragem de sangue em jejum para marcadores de risco CV, incluindo PCR, homocisteína, lipoproteínas, IL6 IGFI e IGFBP3 (todos os indivíduos, n = 30 pares)
• 75 g OGTT; Insulina e glicose (todos os indivíduos, n = 30 pares)
• Varredura DEXA para avaliar a composição corporal e a densidade óssea (todos os indivíduos, n = 30 pares)
• Ultrassonografia para avaliar a espessura média-intimal da carótida e a dilatação mediada pelo fluxo da artéria braquial (subconjunto de indivíduos, n=10 pares).
• Avaliação por espectroscopia de ressonância magnética de lipídios intramiocelulares e lipídios intra-hepáticos em um subconjunto de cada grupo da coorte (subconjunto de indivíduos, n=10 pares). Os indivíduos serão estudados dentro de 6 meses de seu teste inicial de estimulação de GH.

MEDICAMENTOS DO ESTUDO Os indivíduos serão submetidos a um teste de estimulação de Arginina/GHRH. Eles receberão Rgene (Upjohn) uma solução de Cloridrato de Arginina 10% em água e Geref Diagnostic (Serono).

SUJEITOS DO ESTUDO Os participantes do estudo incluirão pacientes adultos que foram submetidos a cirurgia hipofisária transesfenoidal para um adenoma hipofisário não secretor.

LOCAL DO ESTUDO Este estudo será realizado fora da Unidade Neuroendócrina da Universidade de Columbia.

RISCOS POTENCIAIS A participação neste estudo envolverá riscos padrão mínimos associados às coletas de sangue. Além disso, existe um risco potencial de exposição à radiação de varreduras DEXA. No entanto, a quantidade de exposição à radiação do escaneamento DEXA é de apenas um por cento de uma radiografia de tórax e está de acordo com as diretrizes federais para esse tipo de pesquisa. Dado o risco que a exposição à radiação representa para o feto, mulheres grávidas ou lactantes serão excluídas do estudo. Para avaliar a gravidez, verificaremos um HCG na urina em todas as mulheres em idade fértil antes de iniciar qualquer teste. Além disso, será perguntado às mulheres em idade reprodutiva se amamentam ativamente e, se sim, serão excluídas do estudo. Uma vez que o risco para mulheres grávidas ou lactantes está presente apenas no momento do teste, nenhuma precaução adicional contra a gravidez precisa ser tomada nos dias seguintes ao nosso teste. O ultrassom (para estudos de IMT e dilatação mediada por fluxo) apresenta risco mínimo, além de um leve desconforto do gel e da sonda. A ressonância magnética também representa um risco mínimo, além do leve desconforto do espaço fechado e do ruído da máquina, desde que não haja metal na sala do scanner. Os sujeitos responderão a uma série de perguntas pelos técnicos de ressonância magnética para garantir que eles estejam seguros para prosseguir com a ressonância magnética. Além disso, a mulher grávida não pode passar por ressonância magnética. Acredita-se que os riscos da biópsia endotelial incluem dor, inflamação, infecção e coágulos. Em um estudo anterior, foi considerado seguro, mas os pacientes serão solicitados a retornar uma semana após a biópsia para avaliação do local. Se algum sintoma surgir antes de uma semana de acompanhamento, os pacientes serão aconselhados a ligar ou ir para a sala de emergência.

As reações adversas mais comuns da administração de arginina incluem náusea, vômito, dor de cabeça, rubor, dormência, irritação venosa local. A reação alérgica sistêmica é rara, mas pacientes com tendências altamente alérgicas não serão incluídos. Grávidas ou lactantes também serão excluídas conforme mencionado acima. Para GHRH, os efeitos colaterais comuns incluem calor transitório/rubor facial, dor no local da injeção, vermelhidão/inchaço no local da injeção, náusea, dor de cabeça, vômito, gosto estranho na boca, palidez, aperto no peito. Um médico estará presente durante a administração desses dois medicamentos.

BENEFÍCIOS POTENCIAIS Os resultados do teste de estimulação do hormônio do crescimento serão disponibilizados aos participantes e seus médicos. Portanto, se um indivíduo for considerado deficiente em hormônio do crescimento, ele ou ela pode se beneficiar da terapia com hormônio do crescimento, que demonstrou, em alguns estudos, melhorar a composição corporal, os níveis de colesterol e outros fatores associados a um risco aumentado de doença cardiovascular. A decisão de iniciar a terapia, no entanto, só deve ocorrer após uma discussão cuidadosa entre o sujeito e seu médico pessoal. Também pode haver algum benefício da varredura DEXA, pois pode identificar a osteoporose não diagnosticada anteriormente. Esta condição tem opções de tratamento eficazes. Por fim, a participação no estudo ajudará a contribuir ainda mais para a nossa compreensão do risco de doença cardíaca em pacientes com deficiência de hormônio do crescimento.