Evaluación de marcadores de riesgo cardiovascular en pacientes con deficiencia de hormona de crecimiento y adenomas hipofisarios no secretores

TÍTULO DEL PROYECTO: Evaluación del riesgo cardiovascular en pacientes con déficit de hormona de crecimiento tras cirugía transesfenoidal de adenomas hipofisarios no secretores.

ANTECEDENTES Recientemente, los estudios epidemiológicos han aumentado la conciencia de los riesgos del hipopituitarismo en adultos que demuestran su asociación con una mayor mortalidad, probablemente por causas cardiovasculares (CV). En particular, la deficiencia de la hormona del crecimiento no tratada se ha implicado como una posible causa de este aumento de la mortalidad. Una revisión clínica de 2004 sobre la deficiencia de la hormona del crecimiento en adultos destaca la plausibilidad de este argumento al citar estudios que potencialmente relacionan la GHD con lo siguiente: niveles elevados de PCR, LDL y factores de coagulación, aumento de la obesidad abdominal, aumento de la resistencia a la insulina, aumento de la prevalencia de trastornos cardíacos estructurales y funcionales. enfermedad y aumento de las tasas de disfunción de las células endoteliales y de las arterias grandes. Además, se ha demostrado que la terapia para la deficiencia de GH reduce el colesterol total y LDL y reduce la masa grasa visceral, reduce los signos de aterosclerosis temprana y tal vez disminuya el riesgo general de infarto de miocardio. Si bien estos estudios sugieren que la GHD es un factor de riesgo cardiovascular importante, creemos que los datos son imperfectos ya que algunos de los estudios eligieron grupos de comparación demasiado diferentes (permitiendo la posibilidad de confusión no reconocida). Estudios previos han evaluado el riesgo cardiovascular en pacientes con hipopituitarismo en comparación con la población general o sujetos mucho más jóvenes reemplazados con GH o pacientes con GHD antes y después de la terapia con GH. Por el contrario, planeamos comparar el riesgo cardiovascular entre pacientes adultos con deficiencia de hormona de crecimiento después de una cirugía por un adenoma hipofisario no secretor versus pacientes que se han sometido a la misma cirugía pero que siguen teniendo suficiente hormona de crecimiento. Planeamos evaluar la deficiencia de la hormona del crecimiento mediante la prueba de estimulación con arginina/GHRH en 80 sujetos. Dividiremos a los pacientes en dos grupos: deficientes en hormona de crecimiento y suficientes en hormona de crecimiento. Una vez que hayamos reclutado suficientes pacientes en cada grupo (treinta), compararemos los marcadores de riesgo CV conocidos y la función endotelial en pacientes cuidadosamente emparejados de cada grupo. Este enfoque nos permitirá comparar pacientes similares (es decir, todos se habrán sometido a cirugía, algunos de cada grupo se habrán sometido a radiación) cuya principal diferencia será el estado de GH. Además, de cada grupo identificaremos pacientes con deficiencias pituitarias adicionales con la esperanza de comparar pacientes con GHD aislado o pacientes con endocrinopatías múltiples con controles similares.

Al menos otros dos aspectos novedosos de nuestro estudio incluyen el uso de espectroscopia de resonancia magnética para medir los lípidos intramiocelulares e intrahepáticos y la biopsia de células endoteliales venosas para evaluar la función endotelial. En cuanto a la primera modalidad, los niveles elevados de lípidos intramiocelulares e intrahepáticos se han asociado con la resistencia a la insulina en otras poblaciones. Nuestra hipótesis es que anomalías sutiles en estas reservas de lípidos pueden correlacionarse con la resistencia a la insulina en pacientes con deficiencia aparente de GH oculta. Con respecto a la función endotelial, trabajos previos han relacionado la GHD con la disfunción de las células endoteliales, pero generalmente a través de medidas indirectas que incluyen marcadores séricos y dilatación mediada por el flujo arterial. Sin embargo, recientemente se ha desarrollado una técnica para tomar muestras de forma segura de células endoteliales venosas que, a su vez, nos permitirá evaluar directamente a nivel de células endoteliales, el estrés oxidativo, la activación celular y la síntesis de óxido nítrico. Creemos que este nuevo método ayudará a confirmar la afirmación de que la GHD altera la función básica de las células endoteliales.

DISEÑO DEL ESTUDIO Este estudio evaluará el nivel de riesgo cardiovascular en dos poblaciones de pacientes: aquellos pacientes que son GHD después de una cirugía transesfenoidal por adenomas hipofisarios no secretores y aquellos pacientes que no son GHD después de una cirugía similar. El resultado primario serán los marcadores séricos de riesgo cardiovascular, incluidos los lípidos, la proteína C reactiva, la IL6 y la homocisteína.

Protocolo experimental:

Los sujetos de este estudio se habrán sometido a cirugía transesfenoidal por un adenoma hipofisario no secretor. Además, puede haber algunos sujetos adicionales, que también se hayan sometido a cirugía transesfenoidal por un adenoma hipofisario no secretor, reclutados de boca en boca de la cohorte de pacientes descrita anteriormente. Solo se considerarán los pacientes que no estén recibiendo terapia con GH. De aquellos pacientes que hayan recibido RT, solo se reclutarán aquellos que hayan recibido radioterapia durante al menos 5 años para disminuir la probabilidad de un falso positivo en la prueba de estimulación con arginina/GHRH que puede ocurrir en los primeros años posteriores a la RT.

Los encuestados restantes se estratificarán en dos grupos en función de la presencia o ausencia de antecedentes de otro hipopituitarismo: 1) aquellos con > 1 deficiencia de hormona pituitaria conocida (diferente a GH) y que están en reemplazo de estos y 2) aquellos sin Déficits conocidos de hormonas hipofisarias. El estado de otras terapias de reemplazo de hormonas hipofisarias se verificará antes de la llegada de los sujetos para realizar más pruebas. Los pacientes deberán recibir dosis estables de terapia de reemplazo durante al menos 3 meses antes de la visita del estudio y, si reciben reemplazo hormonal, deben recibir hidrocortisona < 30 mg/día o equivalente y dosis fisiológicas de reemplazo de esteroides tiroideos y sexuales. Si es posible, se les pedirá a los pacientes que proporcionen copias de sus estudios endocrinos más recientes si estos no estaban disponibles en la revisión de expedientes para verificar la idoneidad de su terapia de reemplazo. Cualquier mujer que se sepa que está embarazada o cualquier mujer en edad fértil con una HCG urinaria positiva no será considerada para el estudio (evaluaremos a todas las mujeres en edad fértil en la primera visita antes de iniciar cualquier prueba). Además, no se puede incluir en el estudio a ninguna mujer que esté amamantando activamente (se lo preguntaremos a todas las mujeres en edad fértil en la primera visita). Reclutaremos un número igual de estos dos grupos, invitando a los sujetos a nuestra Unidad Neuroendocrina para una visita inicial donde se les realizará un examen clínico con signos vitales, medidas antropométricas y evaluaciones del grosor de los pliegues de la piel. Los sujetos también se someterán a pruebas de estimulación de GH con arginina/GHRH para identificar grupos deficientes de GH (GH pico < 4 µg/L) y grupos sin deficiencia de GH (GH pico > 10 µg/L). Por último, a todos los sujetos se les realizará una biopsia de células endoteliales.

Treinta pares de pacientes emparejados de los grupos GHD y GH suficiente serán contactados para una visita adicional a nuestra unidad para algunas o todas las siguientes pruebas:

• Muestreo de sangre en ayunas para marcadores de riesgo CV, incluidos CRP, homocisteína, lipoproteínas, IL6 IGFI e IGFBP3 (todos los sujetos, n = 30 pares)
• 75 g SOG; Insulina y glucosa (todos los sujetos, n=30 pares)
• Exploración DEXA para evaluar la composición corporal y la densidad ósea (todos los sujetos, n = 30 pares)
• Ultrasonido para evaluar el grosor de la capa íntima carotídea y la dilatación mediada por el flujo de la arteria braquial (subgrupo de sujetos, n = 10 pares).
• Evaluación de espectroscopia de resonancia magnética de lípidos intramiocelulares y lípidos intrahepáticos en un subconjunto de cada grupo de la cohorte (subconjunto de sujetos, n = 10 pares). Los sujetos serán estudiados dentro de los 6 meses de su prueba inicial de estimulación con GH.

DROGAS DE ESTUDIO Los sujetos se someterán a una prueba de estimulación con arginina/GHRH. Recibirán Rgene (Upjohn) una solución de clorhidrato de arginina al 10 % en agua y Geref Diagnostic (Serono).

SUJETOS DEL ESTUDIO Los sujetos del estudio incluirán pacientes adultos que se han sometido a cirugía hipofisaria transesfenoidal por un adenoma hipofisario no secretor.

UBICACIÓN DEL ESTUDIO Este estudio se llevará a cabo fuera de la Unidad Neuroendocrina de la Universidad de Columbia.

RIESGOS POTENCIALES La participación en este estudio implicará riesgos estándar mínimos asociados con las extracciones de sangre. Además, existe un riesgo potencial por la exposición a la radiación de las exploraciones DEXA. Sin embargo, la cantidad de exposición a la radiación de la exploración DEXA es solo el uno por ciento de una radiografía de tórax y está de acuerdo con las pautas federales para este tipo de investigación. Dado el riesgo que representa para un feto la exposición a la radiación, las madres embarazadas o lactantes serán excluidas del estudio. Para evaluar el embarazo, haremos una prueba de HCG en orina en todas las mujeres en edad fértil antes de iniciar cualquier prueba. Además, se preguntará a las mujeres en edad fértil si están amamantando activamente y, de ser así, serán excluidas del estudio. Dado que el riesgo para las madres embarazadas o lactantes está presente solo en el momento de la prueba, no es necesario tomar precauciones adicionales contra el embarazo en los días posteriores a nuestra prueba. El ultrasonido (para IMT y estudios de dilatación mediada por flujo) presenta un riesgo mínimo más allá de la leve molestia del gel y la sonda. La resonancia magnética también presenta un riesgo mínimo más allá de la leve incomodidad del espacio cerrado y el ruido de la máquina, siempre que no haya metal dentro de la sala del escáner. Los técnicos de resonancia magnética les harán a los sujetos una serie de preguntas para garantizar que estén seguros para continuar con la resonancia magnética. Además, la mujer embarazada no puede someterse a una resonancia magnética. Se cree que los riesgos de la biopsia endotelial incluyen dolor, inflamación, infección y coágulos. En un estudio anterior se encontró que es seguro, pero se les pedirá a los pacientes que regresen una semana después de la biopsia para evaluar el sitio. Si surge algún síntoma antes de una semana de seguimiento, se recomendará a los pacientes que llamen o se dirijan a la sala de emergencias.

Las reacciones adversas más comunes de la administración de arginina incluyen náuseas, vómitos, dolor de cabeza, sofocos, entumecimiento, irritación venosa local. La reacción alérgica sistémica es rara, pero no se incluirán pacientes con tendencias alérgicas elevadas. Los sujetos embarazadas o lactantes también serán excluidos como se mencionó anteriormente. Para la GHRH, los efectos secundarios comunes incluyen calor/enrojecimiento transitorio de la cara, dolor en el lugar de la inyección, enrojecimiento/hinchazón en el lugar de la inyección, náuseas, dolor de cabeza, vómitos, sabor extraño en la boca, palidez, opresión en el pecho. Un médico estará presente durante la administración de estos dos medicamentos.

BENEFICIOS POTENCIALES Los resultados de la prueba de estimulación con hormona de crecimiento estarán disponibles para los sujetos y sus médicos. Por lo tanto, si se descubre que un sujeto tiene deficiencia de la hormona del crecimiento, podría beneficiarse de la terapia con hormona del crecimiento que, en algunos estudios, ha demostrado mejorar la composición corporal, los niveles de colesterol y otros factores asociados con un mayor riesgo de enfermedad cardiovascular. Sin embargo, la decisión de iniciar la terapia solo debe ocurrir después de una discusión cuidadosa entre el sujeto y su médico personal. También puede haber algún beneficio de la exploración DEXA, ya que podría identificar osteoporosis no diagnosticada previamente. Esta condición tiene opciones de tratamiento efectivas. Por último, la participación en el estudio ayudará a contribuir aún más a nuestra comprensión del riesgo de enfermedad cardíaca en pacientes con deficiencia de hormona de crecimiento.