비분비성 뇌하수체선종을 동반한 성장호르몬 결핍 환자의 심혈관 위험 표지자 평가

프로젝트 제목: 비분비성 뇌하수체 선종에 대한 경접형골 수술 후 성장 호르몬 결핍 환자의 심혈관 위험도 평가.

배경 최근에 성인의 뇌하수체기능저하증의 위험에 대한 인식은 심혈관(CV) 원인으로 인한 사망률 증가와의 연관성을 입증하는 역학 연구에 의해 제기되었습니다. 특히, 치료되지 않은 성장 호르몬 결핍은 이러한 사망률 증가의 가능한 원인으로 연루되었습니다. 성인의 성장 호르몬 결핍에 대한 2004년 임상 검토는 GHD를 CRP, LDL 및 응고 인자 수치 상승, 복부 비만 증가, 인슐린 저항성 증가, 구조적 및 기능적 심장 유병률 증가와 잠재적으로 연결시키는 연구를 인용하여 이 주장의 타당성을 강조합니다. 질병 및 내피 세포 및 큰 동맥 기능 장애의 비율 증가. 또한, GH 결핍에 대한 치료는 총콜레스테롤 및 LDL 콜레스테롤을 낮추고 내장 지방량을 감소시키며 조기 죽상동맥경화증의 징후를 감소시키고 아마도 심근경색의 전반적인 위험을 감소시키는 것으로 나타났습니다. 이러한 연구는 GHD가 중요한 심혈관 위험 인자임을 시사하지만 일부 연구에서 너무 다른 비교 그룹을 선택했기 때문에 데이터가 불완전하다고 생각합니다(인식되지 않은 교란의 가능성 허용). 이전 연구에서는 일반 인구 또는 훨씬 더 젊은 GH 대체 피험자 또는 GH 치료 전후의 GHD 환자와 비교하여 뇌하수체기능저하증 환자의 심혈관 위험을 평가했습니다. 대조적으로, 우리는 비분비성 뇌하수체 선종에 대한 수술 후 성장 호르몬 결핍이 된 성인 환자와 동일한 수술을 받았지만 충분한 성장 호르몬이 남아 있는 환자의 심혈관 위험을 비교할 계획입니다. 80명의 피험자를 대상으로 Arginine/GHRH 자극 테스트를 사용하여 성장 호르몬 결핍을 테스트할 계획입니다. 우리는 환자를 성장 호르몬 결핍과 충분한 성장 호르몬의 두 그룹으로 나눌 것입니다. 각 그룹(30명)에서 충분한 환자를 모집하면 각 그룹에서 신중하게 일치된 환자의 알려진 CV 위험 마커와 내피 기능을 비교할 것입니다. 이 접근법을 사용하면 유사한 환자(즉, 모두 수술을 받았고, 각 그룹의 일부는 방사선을 받았을 것입니다.) 주요 차이점은 GH 상태입니다. 또한 각 그룹에서 고립된 GHD 환자 또는 다중 내분비병증이 있는 환자를 유사한 대조 대조군과 비교하기 위해 추가적인 뇌하수체 결핍 환자를 식별할 것입니다.

우리 연구의 적어도 두 가지 다른 새로운 측면은 내피 기능을 평가하기 위해 근내 및 간내 지질과 정맥 내피 세포 생검을 측정하기 위한 자기 공명 분광법의 사용을 포함합니다. 첫 번째 양식과 관련하여 근육내 및 간내 지질의 상승된 수준은 다른 집단의 인슐린 저항성과 관련이 있습니다. 이러한 지질 저장소의 미묘한 이상이 명백한 잠재 GH 결핍 환자의 인슐린 저항성과 관련이 있을 수 있다는 것이 우리의 가설입니다. 내피 기능과 관련하여 이전 연구는 GHD를 내피 세포 기능 장애와 연결했지만 일반적으로 혈청 마커 및 동맥 흐름 매개 확장을 포함한 간접적인 측정을 통해 연결했습니다. 그러나 최근 정맥 내피 세포를 안전하게 샘플링하는 기술이 개발되어 내피 세포, 산화 스트레스, 세포 활성화 및 산화질소 합성 수준에서 직접 평가할 수 있습니다. 이 새로운 방법이 GHD가 내피 세포의 기본 기능을 변경한다는 주장을 확인하는 데 도움이 될 것이라고 우리는 믿습니다.

연구 설계 이 연구는 두 환자 집단에서 심혈관 위험 수준을 평가할 것입니다: 비분비성 뇌하수체 선종에 대한 경접형골 수술 후 GHD인 환자 및 유사한 수술 후 GHD가 아닌 환자. 주요 결과는 지질, CRP, IL6 및 호모시스테인을 포함한 심혈관 위험의 혈청 마커가 될 것입니다.

실험 프로토콜:

이 연구의 피험자는 모두 비분비성 뇌하수체 선종에 대해 경접형형 수술을 받게 됩니다. 또한, 비분비성 뇌하수체 선종에 대해 경접형골 수술을 받은 일부 추가 대상이 있을 수 있으며, 위에서 설명한 환자 코호트에서 입소문으로 모집되었습니다. GH 요법을 받고 있지 않은 환자만 고려됩니다. RT를 받은 환자 중에서 RT 후 초기에 발생할 수 있는 위양성 아르기닌/GHRH 자극 테스트의 가능성을 줄이기 위해 방사선 치료를 받은지 최소 5년이 된 환자만 모집합니다.

나머지 응답자들은 다른 뇌하수체 기능저하증의 병력 유무에 따라 두 그룹으로 계층화됩니다: 1) 알려진 뇌하수체 호르몬 결핍증(GH 제외)이 1개 이상 있고 이들을 대체하는 사람들 및 2) 그렇지 않은 사람들 알려진 뇌하수체 호르몬 결핍. 다른 뇌하수체 호르몬 대체 요법의 상태는 추가 테스트를 위해 피험자가 도착하기 전에 확인됩니다. 환자는 연구 방문 전 최소 3개월 동안 안정적인 용량의 대체 요법을 받아야 하며 호르몬 대체 요법을 받는 경우 히드로코르티손 < 30mg/일 또는 그에 상응하는 용량의 갑상선 및 성 스테로이드 대체 요법을 받아야 합니다. 가능한 경우 환자는 대체 요법의 적절성을 확인하기 위해 차트 검토에서 사용할 수 없는 경우 가장 최근의 내분비 연구 사본을 제공하도록 요청받을 것입니다. 임신한 것으로 알려진 모든 여성 또는 양성 비뇨기 HCG를 가진 가임기 여성은 연구에 고려되지 않을 것입니다(우리는 테스트 시작 전 첫 번째 방문에서 모든 가임기 여성을 선별할 것입니다). 또한 적극적으로 수유 중인 여성은 연구에 포함될 수 없습니다(저희는 첫 번째 방문 시 모든 가임기 여성에게 질문할 것입니다). 우리는 이 두 그룹에서 같은 수를 모집하고 초기 방문을 위해 피험자를 신경 내분비 단위로 초대하여 활력 징후, 인체 측정 및 피부 주름 두께 평가와 함께 임상 검사를 받게 됩니다. 피험자는 또한 GH 결핍(최대 GH < 4 μg/L) 및 비GH 결핍(최대 GH > 10 μg/L) 그룹을 식별하기 위해 아르기닌/GHRH로 GH 자극 테스트를 받게 됩니다. 마지막으로, 모든 피험자는 내피 세포 생검을 수행합니다.

GHD 및 GH 충분한 그룹에서 일치하는 30쌍의 환자에게 다음 테스트 중 일부 또는 전부를 위해 추가 방문을 위해 추가로 연락할 것입니다.

• CRP, 호모시스테인, 지단백질, IL6 IGFI 및 IGFBP3(모든 피험자, n=30쌍)을 포함하는 CV 위험 마커에 대한 공복 혈액 샘플링
• 75gm OGTT; 인슐린 및 포도당(모든 대상자, n=30쌍)
• 체성분 및 골밀도를 평가하기 위한 DEXA 스캔(모든 피험자, n=30쌍)
• 경동맥 내막 내측 두께 및 상완 동맥 유동 매개 확장을 평가하기 위한 초음파(피험자 하위 집합, n=10쌍).
• 코호트의 각 그룹의 서브세트(피험자의 서브세트, n=10쌍)에서 근내 지질 및 간내 지질의 자기 공명 분광법 평가. 대상자는 초기 GH 자극 테스트 후 6개월 이내에 연구될 것입니다.

연구 약물 피험자는 아르기닌/GHRH 자극 테스트를 받게 됩니다. 그들은 Rgene(Upjohn), 물에 10% 아르기닌 염산염 용액 및 Geref Diagnostic(Serono)을 받게 됩니다.

연구 대상 연구 대상에는 비분비성 뇌하수체 선종에 대해 경접형 뇌하수체 수술을 받은 성인 환자가 포함됩니다.

연구 위치 이 연구는 컬럼비아 대학의 신경내분비과에서 실시됩니다.

잠재적 위험 이 연구에 참여하면 채혈과 관련된 최소한의 표준 위험이 수반됩니다. 또한 DEXA 스캔의 방사선 노출로 인한 잠재적 위험이 있습니다. 그러나 DEXA 스캐닝으로 인한 방사선 노출량은 흉부 xray의 1%에 불과하며 이러한 유형의 연구에 대한 연방 지침을 따릅니다. 방사선 피폭으로 인한 태아의 위험을 고려하여 임산부 또는 수유부는 연구에서 제외됩니다. 임신을 평가하기 위해 테스트를 시작하기 전에 모든 가임기 여성의 소변 HCG를 확인합니다. 또한, 가임기 여성에게 적극적으로 수유를 하는지 질문하고 그렇다면 연구에서 제외할 것입니다. 임산부나 수유모에 대한 위험은 검사 시점에만 나타나므로 검사 후 며칠 동안 임신에 대한 추가 예방 조치를 취할 필요가 없습니다. 초음파(IMT 및 흐름 매개 팽창 연구용)는 젤과 탐침으로 인한 경미한 불편함 외에 최소한의 위험을 내포합니다. MRI는 또한 스캐너 룸 내에 금속이 없는 한 밀폐된 공간으로 인한 약간의 불편함과 기계의 소음을 넘어 최소한의 위험을 내포합니다. 피험자는 MRI를 진행해도 안전한지 확인하기 위해 MRI 기술자가 일련의 질문을 할 것입니다. 또한 임산부는 MRI를 받을 수 없습니다. 내피 생검의 위험에는 통증, 염증, 감염 및 혈전이 포함되는 것으로 생각됩니다. 이전 연구에서 안전한 것으로 밝혀졌지만 환자는 부위 평가를 위해 생검 후 1주일 후에 다시 방문하도록 요청받을 것입니다. 1주일 후 후속 조치를 취하기 전에 증상이 나타나면 환자에게 전화를 걸거나 응급실로 가도록 조언할 것입니다.

아르기닌 투여로 인한 가장 흔한 부작용은 메스꺼움, 구토, 두통, 홍조, 무감각, 국소 정맥 자극 등입니다. 전신 알레르기 반응은 드물지만 알레르기 성향이 강한 환자는 포함되지 않습니다. 임신 또는 수유 대상자는 위에서 언급한 바와 같이 제외됩니다. GHRH의 경우 일반적인 부작용으로는 일시적인 안면 열감/홍조, 주사 부위 통증, 주사 부위 발적/부기, 메스꺼움, 두통, 구토, 입에서 이상한 맛, 창백함, 가슴이 답답함 등이 있습니다. 이 두 약물을 투여하는 동안 의사가 참석합니다.

잠재적 이점 성장 호르몬 자극 테스트의 결과는 피험자와 담당 의사에게 제공됩니다. 따라서 대상이 성장 호르몬 결핍인 것으로 밝혀지면 일부 연구에서 체성분, 콜레스테롤 수치 및 심혈관 질환 위험 증가와 관련된 기타 요인을 개선하는 것으로 밝혀진 성장 호르몬 요법이 도움이 될 수 있습니다. 그러나 치료 시작에 대한 결정은 피험자와 주치의 간의 신중한 논의가 이루어진 후에만 이루어져야 합니다. DEXA 스캐닝은 이전에 진단되지 않은 골다공증을 식별할 수 있으므로 약간의 이점이 있을 수 있습니다. 이 상태에는 효과적인 치료 옵션이 있습니다. 마지막으로 연구 참여는 성장 호르몬 결핍 환자의 심장 질환 위험에 대한 이해에 더욱 기여할 것입니다.