Vurdering af kardiovaskulære risikomarkører hos patienter med væksthormonmangel med ikke-udskillende hypofyseadenomer

PROJEKTTITEL: Vurdering af kardiovaskulær risiko hos patienter med væksthormonmangel efter transsphenoidal kirurgi for ikke-udskillende hypofyseadenomer.

BAGGRUND For nylig er en bevidsthed om risikoen for hypopituitarisme hos voksne blevet øget af epidemiologiske undersøgelser, der viser dets sammenhæng med øget dødelighed, sandsynligvis af kardiovaskulære (CV) årsager. Især ubehandlet væksthormonmangel er blevet impliceret som en mulig årsag til denne øgede dødelighed. En klinisk gennemgang fra 2004 af væksthormonmangel hos voksne fremhæver plausibiliteten af ​​dette argument ved at citere undersøgelser, der potentielt forbinder GHD med følgende: forhøjede CRP-, LDL- og koagulationsfaktorniveauer, øget abdominal fedme, øget insulinresistens, øget forekomst af strukturelt og funktionelt hjerte sygdom og øget forekomst af endotelceller og dysfunktion af store arterier. Endvidere har terapi for GH-mangel vist sig at sænke total- og LDL-kolesterol og reducere visceral fedtmasse, reducere tegn på tidlig åreforkalkning og måske mindske den samlede risiko for myokardieinfarkt. Selvom disse undersøgelser tyder på, at GHD er en vigtig kardiovaskulær risikofaktor, mener vi, at dataene er ufuldkomne, da nogle af undersøgelserne valgte sammenligningsgrupper for forskellige (hvilket giver mulighed for uerkendt forvirring). Tidligere undersøgelser har vurderet kardiovaskulær risiko hos patienter med hypopituitarisme i sammenligning med den generelle befolkning eller meget yngre GH-erstattede personer eller GHD-patienter før og efter GH-behandling. I modsætning hertil planlægger vi at sammenligne kardiovaskulær risiko blandt voksne patienter, der efter operationen er blevet mangelfuldt med væksthormon for et ikke-udskillende hypofyseadenom, versus patienter, der har gennemgået den samme operation, men som fortsat er tilstrækkelig med væksthormon. Vi planlægger at teste for væksthormonmangel ved hjælp af Arginin/GHRH-stimuleringstesten hos 80 forsøgspersoner. Vi vil opdele patienterne i to grupper: væksthormonmangel og væksthormon tilstrækkeligt. Når vi har rekrutteret nok patienter i hver gruppe (tredive), vil vi sammenligne kendte CV-risikomarkører og endotelfunktion i nøje matchede patienter fra hver gruppe. Denne tilgang vil give os mulighed for at sammenligne lignende patienter (dvs. alle vil være blevet opereret, nogle i hver gruppe vil have gennemgået stråling), hvis primære forskel vil være GH-status. Derudover vil vi fra hver gruppe identificere patienter med yderligere hypofysedefekter i håbet om at sammenligne patienter med enten isoleret GHD eller patienter med flere endokrinopatier med tilsvarende matchede kontroller.

Mindst to andre nye aspekter af vores undersøgelse inkluderer brugen af ​​magnetisk resonansspektroskopi til at måle intramyocellulære og intrahepatiske lipider og venøs endotelcellebiopsi for at vurdere endotelfunktion. Med hensyn til den første modalitet er forhøjede niveauer af intramyocellulære og intrahepatiske lipider blevet forbundet med insulinresistens i andre populationer. Det er vores hypotese, at subtile abnormiteter i disse lipidlagre kan korrelere med insulinresistens hos patienter med tilsyneladende okkult GH-mangel. Med hensyn til endotelfunktion har tidligere arbejde forbundet GHD med endotelcelledysfunktion, men typisk gennem indirekte målinger, herunder serummarkører og arteriel flow-medieret dilatation. Der er dog for nylig udviklet en teknik til sikker prøvetagning af venøse endotelceller, som igen vil gøre os i stand til at vurdere direkte på niveauet af endotelceller, oxidativt stress, celleaktivering og nitrogenoxidsyntese. Det er vores overbevisning, at denne nye metode vil hjælpe med at bekræfte påstanden om, at GHD ændrer den grundlæggende funktion af endotelceller.

STUDIEDESIGN Denne undersøgelse vil vurdere niveauet af kardiovaskulær risiko i to patientpopulationer: de patienter, der er GHD efter transsphenoidal kirurgi for ikke-udskillende hypofyseadenomer og de patienter, der ikke er GHD efter lignende operation. Det primære resultat vil være serummarkører for kardiovaskulær risiko, herunder lipider, CRP, IL6 og homocystein.

Eksperimentel protokol:

Forsøgspersoner til denne undersøgelse vil alle have gennemgået transsphenoidal kirurgi for et ikke-udskillende hypofyseadenom. Derudover kan der være nogle yderligere forsøgspersoner, som også har gennemgået transsphenoidal kirurgi for et ikke-udskillende hypofyseadenom, rekrutteret fra mund til mund fra kohorten af ​​patienter beskrevet ovenfor. Kun patienter, der ikke modtager GH-behandling, vil blive overvejet. Af de patienter, der har modtaget RT, vil kun dem, der er mindst 5 år fra strålebehandling, blive rekrutteret for at mindske sandsynligheden for en falsk positiv Arginin/GHRH-stimuleringstest, som kan forekomme i de tidlige år efter RT.

De resterende respondenter vil blive stratificeret i to grupper baseret på tilstedeværelse eller fravær af en anamnese med anden hypopituitarisme: 1) dem med > 1 kendt hypofysehormonmangel (udover GH), og som er i erstatning for disse og 2) dem uden kendt hypofysehormonmangel. Status for andre hypofysehormonerstatningsterapier vil blive verificeret før forsøgspersonernes ankomst til yderligere test. Patienter skal have stabile doser af erstatningsterapi i mindst 3 måneder før studiebesøget, og hvis de er på hormonudskiftning, skal de have hydrocortison < 30 mg/dag eller tilsvarende og fysiologiske doser af thyreoidea- og kønssteroiderstatninger. Hvis det er muligt, vil patienterne blive bedt om at fremlægge kopier af deres seneste endokrine undersøgelser, hvis disse ikke var tilgængelige fra diagramgennemgangen for at verificere tilstrækkeligheden af ​​deres erstatningsterapi. Enhver kvinde, der vides at være gravid, eller enhver kvinde i den fødedygtige alder med et positivt urin-HCG, vil ikke komme i betragtning til undersøgelsen (vi screener alle kvinder i den fødedygtige alder ved det første besøg inden påbegyndelse af en test). Derudover kan enhver kvinde, der aktivt ammer, ikke indgå i undersøgelsen (vi vil spørge alle kvinder i den fødedygtige alder ved første besøg). Vi vil rekruttere lige mange fra disse to grupper og invitere forsøgspersoner til vores neuroendokrine enhed til et indledende besøg, hvor de vil gennemgå en klinisk undersøgelse med vitale tegn, antropometriske målinger og vurderinger af hudfoldtykkelse. Forsøgspersoner vil også gennemgå GH-stimuleringstestning med arginin/GHRH for at identificere GH-deficiente (peak GH < 4 µg/L) og ikke-GH-de•cient (peak GH > 10 µg/L) grupper. Til sidst vil alle forsøgspersoner få udført en endotelcellebiopsi.

Tredive matchede par af patienter fra GHD og GH tilstrækkelige grupper vil blive kontaktet yderligere for et yderligere besøg på vores afdeling for nogle eller alle af følgende tests:

• Fastende blodprøver for CV-risikomarkører inklusive CRP, homocystein, lipoproteiner, IL6 IGFI og IGFBP3 (alle forsøgspersoner, n=30 par)
• 75 g OGTT; Insulin og glukose (alle forsøgspersoner, n=30 par)
• DEXA-scanning for at vurdere kropssammensætning og knogletæthed (alle forsøgspersoner, n=30 par)
• Ultralyd for at vurdere carotis intimal mediale tykkelse og brachial arterie flowmedieret dilatation (undergruppe af forsøgspersoner, n=10 par).
• Magnetisk resonansspektroskopivurdering af intramyocellulære lipider og intrahepatiske lipider i en undergruppe af hver gruppe af kohorten (undergruppe af forsøgspersoner, n=10 par). Forsøgspersoner vil blive undersøgt inden for 6 måneder efter deres indledende GH-stimuleringstest.

UNDERSØGELSESMIDLER Forsøgspersonerne vil gennemgå en Arginin/GHRH-stimuleringstest. De vil modtage Rgene (Upjohn) en 10% argininhydrochloridopløsning i vand og Geref Diagnostic (Serono).

UNDERSØGELSESEMNER Forsøgspersonerne vil omfatte voksne patienter, der har gennemgået transsphenoidal hypofysekirurgi for et ikke-udskillende hypofyseadenom.

STUDIEPLACERING Denne undersøgelse vil finde sted fra Neuroendocrine Unit, Columbia University.

POTENTIELLE RISICI Deltagelse i denne undersøgelse vil involvere minimale standardrisici forbundet med blodudtagninger. Derudover er der en potentiel risiko ved eksponering for stråling fra DEXA-scanninger. Imidlertid er mængden af ​​strålingseksponering fra DEXA-scanning kun én procent af et røntgenbillede af thorax, og det er i overensstemmelse med føderale retningslinjer for denne type forskning. På grund af risikoen for et foster fra strålingseksponering, vil gravide eller ammende mødre blive udelukket fra undersøgelsen. For at vurdere for graviditet vil vi tjekke en urin-HCG på alle kvinder i den fødedygtige alder, inden vi påbegynder nogen test. Derudover vil kvinder i den fødedygtige alder blive spurgt, om de aktivt ammer, og i givet fald vil de blive udelukket fra undersøgelsen. Da risikoen for gravide eller ammende mødre kun er til stede på testtidspunktet, skal der ikke tages yderligere forholdsregler mod graviditet i dagene efter vores test. Ultralyd (til IMT og flowmedierede dilatationsundersøgelser) udgør minimal risiko ud over mildt ubehag fra gelen og sonden. MR udgør også minimal risiko ud over mildt ubehag fra det lukkede rum og støj fra maskinen, så længe der ikke er metal i scannerrummet. Forsøgspersonerne vil blive stillet en række spørgsmål af MR-teknikerne for at sikre, at de er sikre ved at fortsætte med MR. Derudover kan gravide ikke gennemgå MR. Risikoen ved endotelbiopsi menes at omfatte smerter, betændelse, infektion og blodpropper. I en tidligere undersøgelse viste det sig at være sikkert, men patienter vil blive bedt om at vende tilbage en uge efter biopsien for at vurdere stedet. Hvis der opstår symptomer inden en uges opfølgning, vil patienterne blive bedt om at ringe eller fortsætte til skadestuen.

De mest almindelige bivirkninger ved administration af arginin omfatter kvalme, opkastning, hovedpine, rødmen, følelsesløshed, lokal venøs irritation. Systemisk allergisk reaktion er sjælden, men patienter med stærkt allergiske tendenser vil ikke blive inkluderet. Gravide eller ammende vil også blive udelukket som nævnt ovenfor. For GHRH omfatter almindelige bivirkninger forbigående varme/rødme i ansigtet, smerter på injektionsstedet, rødme/hævelse på injektionsstedet, kvalme, hovedpine, opkastning, mærkelig smag i munden, bleghed, trykken for brystet. En læge vil være til stede under administrationen af ​​disse to lægemidler.

POTENTIELLE FORDELE Resultaterne af væksthormonstimuleringstesten vil blive gjort tilgængelige for forsøgspersoner og deres læger. Derfor, hvis et individ viser sig at have væksthormonmangel, kan han eller hun drage fordel af væksthormonbehandling, som i nogle undersøgelser har vist sig at forbedre kropssammensætning, kolesterolniveauer og andre faktorer forbundet med en øget risiko for hjerte-kar-sygdomme. En beslutning om at påbegynde terapi bør dog først ske efter en omhyggelig diskussion mellem forsøgspersonen og hans eller hendes personlige læge. Der kan også være en vis fordel ved DEXA-scanning, da det kan identificere tidligere udiagnosticeret osteoporose. Denne tilstand har effektive behandlingsmuligheder. Endelig vil deltagelse i undersøgelsen bidrage yderligere til vores forståelse af risikoen for hjertesygdomme hos patienter med væksthormonmangel.