Ocena markerów ryzyka sercowo-naczyniowego u pacjentów z niedoborem hormonu wzrostu i niewydzielającymi gruczolakami przysadki

TYTUŁ PROJEKTU: Ocena ryzyka sercowo-naczyniowego u pacjentów z niedoborem hormonu wzrostu po operacji przezklinowej niewydzielających gruczolaków przysadki.

WSTĘP Niedawno badania epidemiologiczne wykazały związek ryzyka niedoczynności przysadki u dorosłych, wykazując jej związek ze zwiększoną śmiertelnością, prawdopodobnie z przyczyn sercowo-naczyniowych. W szczególności, nieleczony niedobór hormonu wzrostu został uznany za możliwą przyczynę tej zwiększonej śmiertelności. Przegląd kliniczny niedoboru hormonu wzrostu u dorosłych z 2004 roku podkreśla wiarygodność tego argumentu, cytując badania potencjalnie łączące GHD z: podwyższonym poziomem CRP, LDL i czynnika krzepnięcia, zwiększoną otyłością brzuszną, zwiększoną opornością na insulinę, zwiększoną częstością występowania strukturalnych i czynnościowych wad serca. choroby i zwiększone wskaźniki dysfunkcji komórek śródbłonka i dużych tętnic. Ponadto wykazano, że terapia niedoboru GH obniża poziom cholesterolu całkowitego i LDL oraz zmniejsza masę tłuszczu trzewnego, zmniejsza objawy wczesnej miażdżycy i być może zmniejsza ogólne ryzyko zawału mięśnia sercowego. Chociaż badania te sugerują, że GHD jest ważnym czynnikiem ryzyka sercowo-naczyniowego, uważamy, że dane są niedoskonałe, ponieważ w niektórych badaniach wybrano zbyt odmienne grupy porównawcze (dopuszczając możliwość nierozpoznanego pomieszania). We wcześniejszych badaniach oceniano ryzyko sercowo-naczyniowe u pacjentów z niedoczynnością przysadki w porównaniu z populacją ogólną lub znacznie młodszymi osobami otrzymującymi GH lub pacjentami z GHD przed i po terapii GH. W przeciwieństwie do tego, planujemy porównać ryzyko sercowo-naczyniowe wśród dorosłych pacjentów z niedoborem hormonu wzrostu po operacji niewydzielającego gruczolaka przysadki z pacjentami, którzy przeszli tę samą operację, ale u których hormon wzrostu pozostaje wystarczający. Planujemy przetestować niedobór hormonu wzrostu za pomocą testu stymulacji Arginina/GHRH u 80 osób. Pacjentów podzielimy na dwie grupy: z niedoborem hormonu wzrostu iz niedoborem hormonu wzrostu. Po zrekrutowaniu wystarczającej liczby pacjentów w każdej grupie (trzydziestu) porównamy znane markery ryzyka sercowo-naczyniowego i funkcję śródbłonka u starannie dobranych pacjentów z każdej grupy. Takie podejście pozwoli nam porównać podobnych pacjentów (tj. wszyscy przejdą operację, niektórzy w każdej grupie zostaną poddani radioterapii), których główną różnicą będzie status GH. Ponadto z każdej grupy będziemy identyfikować pacjentów z dodatkowymi niedoborami przysadki w nadziei na porównanie pacjentów z izolowanym GHD lub pacjentów z wieloma endokrynopatiami z podobnymi dopasowanymi kontrolami.

Co najmniej dwa inne nowe aspekty naszych badań obejmują zastosowanie spektroskopii rezonansu magnetycznego do pomiaru lipidów wewnątrzkomórkowych i wewnątrzwątrobowych oraz biopsję komórek śródbłonka żylnego w celu oceny funkcji śródbłonka. Jeśli chodzi o pierwszą modalność, podwyższone poziomy lipidów wewnątrzkomórkowych i wewnątrzwątrobowych były związane z opornością na insulinę w innych populacjach. Naszą hipotezą jest, że subtelne nieprawidłowości w tych magazynach lipidów mogą korelować z opornością na insulinę u pacjentów z widocznym utajonym niedoborem GH. Jeśli chodzi o funkcję śródbłonka, poprzednie prace powiązały GHD z dysfunkcją komórek śródbłonka, ale zazwyczaj poprzez pomiary pośrednie, w tym markery surowicy i rozszerzenie zależne od przepływu tętniczego. Jednak niedawno opracowano technikę bezpiecznego pobierania próbek żylnych komórek śródbłonka, która z kolei umożliwi nam bezpośrednią ocenę na poziomie komórek śródbłonka, stresu oksydacyjnego, aktywacji komórek i syntezy tlenku azotu. Jesteśmy przekonani, że ta nowa metoda pomoże potwierdzić twierdzenie, że GHD zmienia podstawową funkcję komórek śródbłonka.

PROJEKT BADANIA W tym badaniu zostanie oceniony poziom ryzyka sercowo-naczyniowego w dwóch populacjach pacjentów: u pacjentów z GHD po operacji przezklinowej niewydzielających gruczolaków przysadki oraz u pacjentów bez GHD po podobnej operacji. Głównym wynikiem będą markery ryzyka sercowo-naczyniowego w surowicy, w tym lipidy, CRP, IL6 i homocysteina.

Eksperymentalny protokół:

Wszyscy uczestnicy tego badania przeszli operację przezklinową z powodu niewydzielającego gruczolaka przysadki. Ponadto mogą istnieć dodatkowe osoby, które również przeszły operację przezklinową z powodu niewydzielającego gruczolaka przysadki, rekrutowanych ustnie z kohorty pacjentów opisanych powyżej. Uwzględnieni zostaną tylko pacjenci, którzy nie otrzymują terapii hormonem wzrostu. Spośród pacjentów, którzy otrzymali RT, rekrutowani będą tylko ci, którzy mieli co najmniej 5 lat po radioterapii, aby zmniejszyć prawdopodobieństwo fałszywie dodatniego wyniku testu stymulacji argininą/GHRH, który może wystąpić we wczesnych latach po RT.

Pozostali respondenci zostaną podzieleni na dwie grupy w zależności od obecności lub braku innej niedoczynności przysadki w wywiadzie: 1) osoby z > 1 rozpoznanym niedoborem hormonu przysadki (innego niż GH) i które są na zastępstwie oraz 2) osoby bez znane niedobory hormonów przysadki mózgowej. Status innych hormonalnych terapii zastępczych przysadki zostanie zweryfikowany przed przybyciem pacjentów do dalszych badań. Pacjenci będą musieli przyjmować stałe dawki terapii zastępczej przez co najmniej 3 miesiące przed wizytą w ramach badania, a jeśli otrzymują hormonalną terapię zastępczą, muszą przyjmować hydrokortyzon < 30 mg/dobę lub równoważne i fizjologiczne dawki substytucyjne hormonów tarczycy i steroidów płciowych. Jeśli to możliwe, pacjenci zostaną poproszeni o dostarczenie kopii swoich ostatnich badań endokrynologicznych, jeśli nie były one dostępne w przeglądzie wykresów, aby zweryfikować adekwatność stosowanej przez nich terapii zastępczej. Żadna kobieta, o której wiadomo, że jest w ciąży lub jakakolwiek kobieta w wieku rozrodczym z dodatnim wynikiem testu HCG w moczu nie będzie brana pod uwagę w badaniu (wszystkie kobiety w wieku rozrodczym zostaną przebadane podczas pierwszej wizyty przed rozpoczęciem jakichkolwiek badań). Ponadto badaniem nie może zostać objęta żadna kobieta czynnie karmiąca piersią (na pierwszej wizycie zapytamy wszystkie kobiety w wieku rozrodczym). Z tych dwóch grup zrekrutujemy równe liczby, zapraszając pacjentów do naszego Oddziału Neuroendokrynologicznego na pierwszą wizytę, gdzie zostaną poddani badaniu klinicznemu z pomiarami funkcji życiowych, pomiarami antropometrycznymi i oceną grubości fałdów skórnych. Pacjenci zostaną również poddani testom stymulacji GH za pomocą argininy/GHRH w celu zidentyfikowania grup z niedoborem GH (szczytowe stężenie GH < 4 µg/l) i bez niedoboru GH (szczytowe stężenie GH > 10 µg/l). Na koniec u wszystkich pacjentów zostanie wykonana biopsja komórek śródbłonka.

Trzydzieści dopasowanych par pacjentów z odpowiednich grup GHD i GH zostanie następnie skontaktowanych w celu dodatkowej wizyty w naszym oddziale w celu wykonania niektórych lub wszystkich następujących badań:

• Pobieranie krwi na czczo w celu oznaczenia markerów ryzyka sercowo-naczyniowego, w tym CRP, homocysteiny, lipoprotein, IL6 IGFI i IGFBP3 (wszyscy badani, n=30 par)
• 75 gramów OGTT; Insulina i glukoza (wszyscy badani, n=30 par)
• Skan DEXA do oceny składu ciała i gęstości kości (wszyscy badani, n=30 par)
• Badanie ultrasonograficzne w celu oceny grubości błony środkowej tętnicy szyjnej i poszerzenia tętnicy ramiennej zależnego od przepływu (podgrupa pacjentów, n=10 par).
• Ocena spektroskopii rezonansu magnetycznego lipidów wewnątrzkomórkowych i lipidów wewnątrzwątrobowych w podzbiorze każdej grupy kohorty (podzbiór osobników, n=10 par). Pacjenci będą badani w ciągu 6 miesięcy od ich wstępnego testu stymulacji GH.

BADANIE NARKOTYKÓW Uczestnicy zostaną poddani testowi stymulacji argininą/GHRH. Otrzymają Rgene (Upjohn) 10% roztwór chlorowodorku argininy w wodzie i Geref Diagnostic (Serono).

PODMIOTY BADAŃ Przedmiotem badania będą dorośli pacjenci, którzy przeszli przezklinową operację przysadki z powodu niewydzielającego gruczolaka przysadki.

MIEJSCE BADANIA To badanie zostanie przeprowadzone poza Oddziałem Neuroendokrynnym Uniwersytetu Columbia.

POTENCJALNE RYZYKA Uczestnictwo w tym badaniu wiąże się z minimalnym standardowym ryzykiem związanym z pobieraniem krwi. Ponadto istnieje potencjalne ryzyko związane z narażeniem na promieniowanie ze skanów DEXA. Jednak ekspozycja na promieniowanie ze skanowania DEXA wynosi tylko jeden procent prześwietlenia klatki piersiowej i jest zgodna z federalnymi wytycznymi dotyczącymi tego typu badań. Ze względu na ryzyko, jakie dla płodu stwarza ekspozycja na promieniowanie, matki w ciąży lub karmiące piersią zostaną wykluczone z badania. Aby ocenić ciążę, sprawdzimy HCG w moczu u wszystkich kobiet w wieku rozrodczym przed rozpoczęciem jakichkolwiek badań. Ponadto kobiety w wieku rozrodczym zostaną zapytane, czy aktywnie karmią piersią, a jeśli tak, zostaną wykluczone z badania. Ponieważ ryzyko dla ciężarnych lub karmiących matek występuje tylko w czasie wykonywania testu, nie ma potrzeby podejmowania dodatkowych środków ostrożności w celu zapobieżenia ciąży w dniach następujących po naszym teście. Ultradźwięki (w przypadku IMT i badań rozszerzania zależnych od przepływu) stwarzają minimalne ryzyko poza łagodnym dyskomfortem związanym z żelem i sondą. MRI stwarza również minimalne ryzyko poza lekkim dyskomfortem związanym z zamkniętą przestrzenią i hałasem maszyny, o ile w pomieszczeniu skanera nie ma metalu. Osoby badane zostaną poproszone o serię pytań przez techników MRI, aby upewnić się, że mogą bezpiecznie przystąpić do MRI. Ponadto kobieta w ciąży nie może być poddawana rezonansowi magnetycznemu. Uważa się, że ryzyko biopsji śródbłonka obejmuje ból, stan zapalny, infekcję i zakrzepy. W poprzednim badaniu stwierdzono, że jest to bezpieczne, ale pacjenci zostaną poproszeni o powrót tydzień po biopsji w celu oceny miejsca. Jeśli jakiekolwiek objawy wystąpią przed tygodniową wizytą kontrolną, pacjentom zostanie zalecone wezwanie lub udanie się na izbę przyjęć.

Do najczęstszych działań niepożądanych po podaniu argininy należą nudności, wymioty, ból głowy, uderzenia gorąca, drętwienie, miejscowe podrażnienie żył. Ogólnoustrojowa reakcja alergiczna jest rzadka, ale nie obejmuje pacjentów z silnymi tendencjami do alergii. Osoby w ciąży lub karmiące również zostaną wykluczone, jak wspomniano powyżej. W przypadku GHRH częste działania niepożądane obejmują przejściowe ciepło/zaczerwienienie twarzy, ból w miejscu wstrzyknięcia, zaczerwienienie/obrzęk w miejscu wstrzyknięcia, nudności, ból głowy, wymioty, dziwny smak w ustach, bladość, ucisk w klatce piersiowej. Podczas podawania tych dwóch leków będzie obecny lekarz.

POTENCJALNE KORZYŚCI Wyniki testu stymulacji hormonem wzrostu zostaną udostępnione pacjentom i ich lekarzom. Dlatego też, jeśli u osobnika stwierdzono niedobór hormonu wzrostu, może on odnieść korzyść z terapii hormonem wzrostu, która, jak wykazano w niektórych badaniach, poprawia skład ciała, poziom cholesterolu i inne czynniki związane ze zwiększonym ryzykiem chorób sercowo-naczyniowych. Decyzja o rozpoczęciu terapii powinna jednak zapaść dopiero po starannej dyskusji między pacjentem a jego osobistym lekarzem. Skanowanie DEXA może również przynieść pewne korzyści, ponieważ może wykryć wcześniej niezdiagnozowaną osteoporozę. Ten stan ma skuteczne opcje leczenia. Wreszcie, udział w badaniu pomoże nam lepiej zrozumieć ryzyko chorób serca u pacjentów z niedoborem hormonu wzrostu.