Le bortézomib et la chimiothérapie combinée dans le traitement des patients plus jeunes atteints de leucémie myéloïde aiguë récurrente, réfractaire ou secondaire

Critère d'intégration:

• Diagnostic de leucémie aiguë myéloïde (LMA) selon la classification de l'OMS

  • Au moins 5 % de blastes dans la moelle osseuse
  • Avec ou sans maladie extramédullaire

• Pour être éligible à la phase de recherche de dose (clôturée à partir du 10/10) :

  • Les patients en rechute doivent répondre aux critères suivants :

    • Doit avoir eu un diagnostic antérieur d'AML, mais peut ne PAS avoir de cytogénétique inv (16) ou t (8; 21)
    • Peut être dans la première rechute ou dans toute rechute ultérieure
    • Si en première rechute, la durée de rémission doit être inférieure à un an

  • Les patients réfractaires doivent répondre aux critères suivants :

    • Doit avoir eu un diagnostic antérieur de LAM
    • Peut avoir reçu une ou plusieurs tentatives d'induction de rémission
  • Les patients atteints de LAM liée au traitement peuvent avoir déjà été traités ou non pour une LAM secondaire

• Pour être éligible à la phase d'efficacité :

  • Les patients en rechute doivent répondre aux critères suivants :

    • Doit avoir eu un diagnostic antérieur d'AML, sans restriction sur la cytogénétique antérieure
    • Doit être en première rechute
    • Ne doit pas avoir reçu de thérapie de réinduction antérieure

  • Les patients réfractaires doivent répondre aux critères suivants :

    • Doit avoir eu un diagnostic antérieur de LAM
    • Ne doit pas avoir reçu plus d'une tentative d'induction de rémission (qui peut consister en jusqu'à deux cours de thérapie)
  • Les patients atteints de LAM liée au traitement doivent n'avoir jamais été traités auparavant pour une LAM secondaire
• Pas de leucémie myélomonocytaire juvénile ni de leucémie aiguë promyélocytaire (APL ; FAB M3)

• Les patients présentant le statut SNC suivant ne sont éligibles qu'en l'absence de symptômes neurologiques évoquant une leucémie du SNC, tels qu'une paralysie des nerfs crâniens :

  • CNS 1, défini comme l'absence de blastes dans le liquide céphalo-rachidien (LCR) lors de la préparation du cytospin, quel que soit le nombre de globules blancs

  • SNC 2, défini comme la présence de < 5/μL de globules blancs dans le LCR et de cytospin positif pour les blastes, ou > 5/μl de globules blancs mais négatifs selon l'algorithme de Steinherz/Bleyer :

    • SNC 2a : < 10/μL de globules rouges ; < 5/μL GB et cytospin positifs pour les blastes
    • SNC 2b : ≥ 10/μL de globules rouges ; < 5/μL GB et cytospin positifs pour les blastes
    • SNC 2c : ≥ 10/μL de globules rouges ; ≥ 5/μL WBC et cytospin positifs pour les blastes mais négatifs selon l'algorithme de Steinherz/Bleyer
• Les patients atteints d'une maladie du SNC3 (présence de ≥ 5/μL de globules blancs dans le LCR et cytospin positif pour les blastes [en l'absence de ponction lombaire traumatique] et/ou de signes cliniques de leucémie du SNC) ne sont pas éligibles
• Toxicité sur le SNC ≤ grade 2
• Lansky (patients ≤ 16 ans) ou Karnofsky (patients > 16 ans) indice de performance (PS) 50-100 %
• ECOG PS 0-2
• Pas de syndrome de Down
• Pas d'anémie de Fanconi, de syndrome de Kostmann, de syndrome de Shwachman ou de tout autre syndrome d'insuffisance médullaire connu
• Aucune preuve de maladie active du greffon contre l'hôte

• Clairance de la créatinine ou débit de filtration glomérulaire des radio-isotopes ≥ 70 ml/min OU créatinine sérique en fonction de l'âge/du sexe comme suit :

  • 0,4 mg/dL pour les patients âgés de 1 mois à < 6 mois
  • 0,5 mg/dL pour les patients âgés de 6 mois à < 1 an
  • 0,6 mg/dL pour les patients âgés de 1 à < 2 ans
  • 0,8 mg/dL pour les patients âgés de 2 à < 6 ans
  • 1 mg/dL pour les patients de 6 à < 10 ans
  • 1,2 mg/dL pour les patients de 10 à < 13 ans
  • 1,5 mg/dL (homme) ou 1,4 mg/dL (femme) pour les patients de 13 à < 16 ans
  • 1,7 mg/dL (homme) ou 1,4 mg/dL (femme) pour les patients ≥ 16 ans
• Bilirubine totale ≤ 1,5 fois la limite supérieure de la normale (LSN) pour l'âge
• ALT < 3,0 fois la LSN pour l'âge (sauf élévation due à une atteinte leucémique)
• Fraction de raccourcissement ≥ 27% par ECHO OU LVEF ≥ 50% par radionucléide gated
• Fréquence respiratoire normale et oxymétrie de pouls > 94 % à l'air ambiant
• FEV_1 ≥ 80 % de la valeur prédite

• CVF et DLCO > 50 % (corrigé de l'hémoglobine)

  • Les patients qui ne sont pas en mesure d'effectuer des tests de la fonction pulmonaire (EFP) (par exemple, en raison de leur jeune âge) seront exclus à condition qu'ils aient des antécédents médicaux d'événements pulmonaires importants ou de maladie pulmonaire chronique (par exemple, pneumonie nécessitant une ventilation mécanique, GVHD pulmonaire, pneumonectomie ou exposition à une toxine pulmonaire)
  • Les enfants ayant des antécédents de bronchiolite résolue, de pneumonies virales résolues et d'asthme bien contrôlé sont éligibles, même s'ils ne sont pas en mesure d'effectuer des PFT
• Les patients souffrant de troubles épileptiques peuvent être recrutés s'ils prennent un anticonvulsivant non inducteur enzymatique et si les crises sont bien contrôlées
• Pas d'infection incontrôlée
• Aucune allergie connue à l'idarubicine, la cytarabine, l'étoposide, le bore, le mannitol ou le bortézomib
• Pas enceinte ou allaitante
• Test de grossesse négatif
• Les patientes fertiles doivent utiliser une contraception efficace
• Radiothérapie concomitante autorisée pour les patients qui présentent un chlorome produisant ou menaçant de produire un déficit neurologique irréversible
• Récupéré de toute chimiothérapie, immunothérapie ou radiothérapie antérieure
• Plus de 2 semaines depuis une chimiothérapie cytotoxique antérieure (4 semaines pour les nitrosourées), à l'exception de l'hydroxyurée, qui est autorisée jusqu'à 24 heures avant la première dose du médicament à l'étude, et de la chimiothérapie intrathécale, qui est autorisée immédiatement jusqu'à l'administration du médicament à l'étude

• Antécédents stéroïdiens autorisés selon les indications cliniques pour les patients asthmatiques

  • Hydrocortisone et méthylprednisolone autorisées comme prémédication chez les patients ayant des antécédents de réactions allergiques sévères
• Au moins 7 jours depuis les agents biologiques antérieurs, tels que les stéroïdes, les rétinoïdes ou la perfusion de lymphocytes du donneur sans conditionnement
• Au moins 2 semaines depuis la radiothérapie palliative locale antérieure (petit port)
• Au moins 8 semaines depuis une radiothérapie craniospinale antérieure ou ≥ 50 % de radiothérapie du bassin
• Au moins 6 semaines depuis une autre radiothérapie antérieure de la moelle osseuse
• Au moins 1 jour depuis les produits contenant du thé vert, tous les produits contenant de la vitamine C, des flavonoïdes ou d'autres antioxydants (par exemple, des vitamines, des suppléments à base de plantes) et des aliments à haute teneur en vitamine C
• Aucune radiothérapie antérieure à > 25 % du volume pulmonaire
• Aucune irradiation corporelle totale préalable dans le cadre d'un régime de conditionnement des cellules souches hématopoïétiques
• Au moins 2 mois depuis la greffe de cellules souches antérieure
• Aucun médicament prophylactique concomitant contre la maladie du greffon contre l'hôte
• Aucun bortézomib ou autre inhibiteur du protéasome antérieur
• Aucun autre médicament expérimental concomitant
• Plus de 4 jours depuis les facteurs de croissance antérieurs qui soutiennent le nombre ou la fonction des plaquettes ou des globules blancs

• Aucun médicament anticonvulsivant inducteur enzymatique concomitant connu pour être de puissants inducteurs du système du cytochrome P450, y compris la phénytoïne, la carbamazépine et le phénobarbital

  • Benzodiazépines et gabapentine concomitantes autorisées
• Pas de jus de pamplemousse en même temps que le bortézomib
• Aucune autre chimiothérapie anticancéreuse ou agent immunomodulateur concomitant

• Pas de corticostéroïdes concomitants comme traitement anti-émétique

  • Corticothérapie concomitante autorisée comme traitement ou prophylaxie des réactions anaphylactiques, des symptômes du syndrome de la cytarabine et comme traitement de la toxicité pulmonaire présumée induite par le bortézomib.