Transmission neuromusculaire dans la sclérose latérale amyotrophique (NETALS)

La sclérose latérale amyotrophique (SLA) est une maladie neurodégénérative progressive impliquant les motoneurones du cortex moteur, du tronc cérébral et de la moelle épinière. Sa pathogénie reste inconnue et le seul médicament actuellement disponible, le riluzole, ne prolonge que modestement la survie. Des données cohérentes montrent que la transmission neuromusculaire est altérée chez les patients atteints de SLA. La signification de ces anomalies reste inconnue, mais des données récentes suggèrent qu'elles jouent potentiellement un rôle clé dans la pathogenèse de la maladie. Un dysfonctionnement des jonctions neuromusculaires (JNM) peut apparaître très tôt dans la maladie, comme le montrent les données de modèles animaux. Les mécanismes de cette altération de la transmission neuromusculaire sont inconnus. Nogo A appartenant à la famille des protéines inhibitrices de l'excroissance des neurites qui est anormalement exprimée dans le muscle squelettique des patients SLA, est probablement impliquée car il a été démontré que la surexpression de Nogo A dans le muscle de type sauvage conduit à une déstabilisation des NMJ. Une étude détaillée de la structure et de la fonction du NMJ chez le patient SLA est indispensable pour mieux caractériser les mécanismes physiopathologiques impliqués.

Le but de cette étude est de caractériser le dysfonctionnement de la transmission neuromusculaire dans la SLA. À cette fin, nous étudierons les caractéristiques structurelles et fonctionnelles des NMJ sur des biopsies musculaires dans un groupe de 20 patients SLA par rapport à 10 témoins. À l'aide de biopsies d'un muscle vestigial, l'anconé, nous effectuerons une étude morphologique du NMJ, y compris une histochimie de routine, des études immunohistochimiques pour les protéines majeures du NMJ et des complexes immuns IgG et une étude au microscope électronique. Le nombre de récepteurs de l'acétylcholine par plaque terminale sera déterminé par la liaison de l'alpha-bungarotoxine radiomarquée. Les niveaux d'expression de Nogo-A seront déterminés dans des échantillons de muscle par western blot. La transmission synaptique au niveau des NMJ individuels sera également étudiée ex vivo. Nous enregistrerons le potentiel membranaire au fil du temps en utilisant différentes fréquences de stimulation nerveuse et nous analyserons les propriétés des potentiels de plaque motrice miniatures (libération spontanée d'acétylcholine) et des potentiels de plaque motrice après stimulation du nerf (libération évoquée d'acétylcholine). Les résultats de cette étude structurale et fonctionnelle des NMJ sur biopsie musculaire seront corrélés avec les données EMG de surface et cliniques.

Cette étude permettra d'identifier de nouveaux mécanismes impliqués dans la physiopathologie de la SLA et de nouvelles cibles potentielles pour de futurs traitements.