Neuromuskuläre Transmission bei Amyotropher Lateralsklerose (NETALS)

Amyotrophe Lateralsklerose (ALS) ist eine fortschreitende neurodegenerative Erkrankung, an der motorische Neuronen des motorischen Kortex, des Hirnstamms und des Rückenmarks beteiligt sind. Seine Pathogenese bleibt unbekannt, und das einzige derzeit verfügbare Medikament, Riluzol, verlängert das Überleben nur geringfügig. Konsistente Daten zeigen, dass die neuromuskuläre Übertragung bei Patienten mit ALS beeinträchtigt ist. Die Bedeutung dieser Anomalien ist noch unbekannt, aber neuere Daten deuten darauf hin, dass sie möglicherweise eine Schlüsselrolle bei der Pathogenese der Krankheit spielen. Eine Dysfunktion der neuromuskulären Verbindungen (NMJs) kann sehr früh in der Krankheit auftreten, wie Daten in Tiermodellen zeigen. Die Mechanismen dieser Beeinträchtigung der neuromuskulären Übertragung sind unbekannt. Nogo A, das zur Familie der Neuritenwachstums-Inhibitorproteine ​​gehört und im Skelettmuskel von ALS-Patienten abnormal exprimiert wird, ist wahrscheinlich beteiligt, da gezeigt wurde, dass eine Überexpression von Nogo A im Wildtypmuskel zu einer Destabilisierung von NMJs führt. Eine detaillierte Untersuchung der Struktur und Funktion der NMJ bei ALS-Patienten ist zwingend erforderlich, um die beteiligten pathophysiologischen Mechanismen besser zu charakterisieren.

Das Ziel dieser Studie ist es, die neuromuskuläre Übertragungsstörung bei ALS zu charakterisieren. Zu diesem Zweck werden wir die strukturellen und funktionellen Merkmale von NMJs auf Muskelbiopsien in einer Gruppe von 20 ALS-Patienten im Vergleich zu 10 Kontrollen untersuchen. Unter Verwendung von Biopsien eines verkümmerten Muskels, des Anconeus, werden wir eine morphologische Untersuchung des NMJ durchführen, einschließlich routinemäßiger histochemischer Untersuchungen, immunhistochemischer Studien für NMJ-Hauptproteine ​​und Immun-IgG-Komplexe sowie elektronenmikroskopische Untersuchungen. Die Anzahl der Acetylcholinrezeptoren pro Endplatte wird durch die Bindung von radioaktiv markiertem alpha-Bungarotoxin bestimmt. Die Expressionsniveaus von Nogo-A werden in Muskelproben durch Western Blot bestimmt. Die synaptische Übertragung an einzelnen NMJs wird auch ex vivo untersucht. Wir werden das Membranpotential über die Zeit mit verschiedenen Nervenstimulationsfrequenzen aufzeichnen und die Eigenschaften der Miniatur-Endplattenpotentiale (spontane Freisetzung von Acetylcholin) und Endplattenpotentialen nach Stimulation des Nervs (evozierte Freisetzung von Acetylcholin) analysieren. Die Ergebnisse dieser strukturellen und funktionellen Studie von NMJ auf Muskelbiopsie werden mit Oberflächen-EMG und klinischen Daten korreliert.

Diese Studie wird dazu beitragen, neue Mechanismen zu identifizieren, die an der Pathophysiologie von ALS beteiligt sind, und potenzielle neue Ziele für zukünftige Behandlungen.