Nevromuskulær overføring ved amyotrofisk lateral sklerose (NETALS)

Amyotrofisk lateral sklerose (ALS) er en progressiv nevrodegenerativ lidelse som involverer motoriske nevroner i den motoriske cortex, hjernestammen og ryggmargen. Patogenesen forblir ukjent, og det eneste stoffet som er tilgjengelig for øyeblikket, riluzol, forlenger bare overlevelsen i beskjeden grad. Overensstemmende data viser at nevromuskulær overføring er svekket hos pasienter med ALS. Betydningen av disse abnormitetene er fortsatt ukjent, men nyere data tyder på at de potensielt spiller en nøkkelrolle i patogenesen av sykdommen. Neuromuskulære junctions (NMJs) dysfunksjon kan vises veldig tidlig i sykdommen, som vist av data i dyremodeller. Mekanismene for denne nevromuskulære overføringssvikten er ukjente. Nogo A som tilhører familien av neurittutveksthemmerproteiner som uttrykkes unormalt i skjelettmuskulaturen til ALS-pasienter, er sannsynligvis involvert da det har vist seg at overekspresjon av Nogo A i villtypemuskel fører til destabilisering av NMJ. En detaljert studie av strukturen og funksjonen til NMJ hos ALS-pasienter er obligatorisk for å bedre karakterisere de impliserte patofysiologiske mekanismene.

Målet med denne studien er å karakterisere den nevromuskulære overføringsdysfunksjonen ved ALS. For dette formålet vil vi studere de strukturelle og funksjonelle egenskapene til NMJs på muskelbiopsier i en gruppe på 20 ALS-pasienter sammenlignet med 10 kontroller. Ved å bruke biopsier av en vestigial muskel, anconeus, vil vi utføre en morfologisk studie av NMJ, inkludert rutinemessig histokjemi, immunhistokjemiske studier for NMJ hovedproteiner og immun-IgG-komplekser og elektronmikroskopistudie. Antall acetylkolinreseptorer per endeplate vil bli bestemt ved radiomerket alfa-bungarotoksinbinding. Ekspresjonsnivåer av Nogo-A vil bli bestemt i muskelprøver med western blot. Synaptisk overføring ved individuelle NMJs vil også bli studert ex vivo. Vi vil registrere membranpotensiale over tid ved hjelp av ulike nervestimuleringsfrekvenser og vi vil analysere egenskapene til miniatyrendeplatepotensialene (spontan frigjøring av acetylkolin) og endeplatepotensialer etter stimulering av nerven (fremkalt frigjøring av acetylkolin). Resultatene av denne strukturelle og funksjonelle studien av NMJ på muskelbiopsi vil bli korrelert med overflate-EMG og kliniske data.

Denne studien vil bidra til å identifisere nye mekanismer involvert i patofysiologien til ALS og potensielle nye mål for fremtidige behandlinger.