Neuromusculaire transmissie bij amyotrofische laterale sclerose (NETALS)

Amyotrofische laterale sclerose (ALS) is een progressieve neurodegeneratieve aandoening waarbij motorische neuronen van de motorische cortex, de hersenstam en het ruggenmerg betrokken zijn. De pathogenese ervan blijft onbekend, en het enige medicijn dat momenteel beschikbaar is, riluzol, verlengt de overleving slechts in bescheiden mate. Consistente gegevens tonen aan dat de neuromusculaire transmissie verstoord is bij patiënten met ALS. De betekenis van deze afwijkingen blijft onbekend, maar recente gegevens suggereren dat ze mogelijk een sleutelrol spelen in de pathogenese van de ziekte. Disfunctie van neuromusculaire juncties (NMJ's) kan zeer vroeg in de ziekte optreden, zoals blijkt uit gegevens in diermodellen. De mechanismen van deze neuromusculaire transmissiestoornis zijn onbekend. Nogo A, behorend tot de familie van eiwitten die de uitgroei van neurieten remmen en die abnormaal tot expressie wordt gebracht in skeletspieren van ALS-patiënten, is er waarschijnlijk bij betrokken aangezien is aangetoond dat overexpressie van Nogo A in wildtype spieren leidt tot destabilisatie van NMJ's. Een gedetailleerde studie van de structuur en functie van de NMJ bij ALS-patiënten is verplicht om de betrokken pathofysiologische mechanismen beter te karakteriseren.

Het doel van deze studie is om de disfunctie van de neuromusculaire transmissie bij ALS te karakteriseren. Hiertoe zullen we de structurele en functionele kenmerken van NMJ's op spierbiopten bestuderen in een groep van 20 ALS-patiënten in vergelijking met 10 controles. Met behulp van biopsieën van een rudimentaire spier, de anconeus, zullen we een morfologische studie van de NMJ uitvoeren, inclusief routinematige histochemie, immunohistochemische studies voor de belangrijkste eiwitten van de NMJ en immuun-IgG-complexen en elektronenmicroscopieonderzoek. Het aantal acetylcholinereceptoren per eindplaat zal worden bepaald door radioactief gemerkte alfa-bungarotoxinebinding. Expressieniveaus van Nogo-A zullen worden bepaald in spierspecimens met Western-blot. Synaptische transmissie bij individuele NMJ's zal ook ex vivo bestudeerd worden. We zullen de membraanpotentiaal in de loop van de tijd registreren met behulp van verschillende zenuwstimulatiefrequenties en we zullen de eigenschappen analyseren van de miniatuur eindplaatpotentialen (spontane afgifte van acetylcholine) en eindplaatpotentialen na stimulatie van de zenuw (opgewekte afgifte van acetylcholine). De resultaten van deze structurele en functionele studie van NMJ op spierbiopsie zullen worden gecorreleerd met oppervlakte-EMG en klinische gegevens.

Deze studie zal helpen bij het identificeren van nieuwe mechanismen die betrokken zijn bij de pathofysiologie van ALS en mogelijke nieuwe doelen voor toekomstige behandelingen.