Transmisión neuromuscular en la esclerosis lateral amiotrófica (NETALS)

La esclerosis lateral amiotrófica (ELA) es un trastorno neurodegenerativo progresivo que afecta a las neuronas motoras de la corteza motora, el tronco encefálico y la médula espinal. Su patogenia sigue siendo desconocida y el único fármaco disponible en la actualidad, el riluzol, solo prolonga la supervivencia de forma modesta. Los datos consistentes muestran que la transmisión neuromuscular se ve afectada en pacientes con ELA. La importancia de estas anomalías aún se desconoce, pero datos recientes sugieren que potencialmente juegan un papel clave en la patogenia de la enfermedad. La disfunción de las uniones neuromusculares (NMJ) puede aparecer muy temprano en la enfermedad, como lo muestran los datos en modelos animales. Se desconocen los mecanismos de este deterioro de la transmisión neuromuscular. Nogo A, que pertenece a la familia de proteínas inhibidoras del crecimiento de neuritas que se expresa de manera anormal en el músculo esquelético de pacientes con ELA, probablemente esté involucrado, ya que se ha demostrado que la sobreexpresión de Nogo A en el músculo de tipo salvaje conduce a la desestabilización de las NMJ. Un estudio detallado de la estructura y función de la UNM en pacientes con ELA es obligatorio para caracterizar mejor los mecanismos fisiopatológicos implicados.

El objetivo de este estudio es caracterizar la disfunción de la transmisión neuromuscular en la ELA. Para ello, estudiaremos las características estructurales y funcionales de las UNM en biopsias musculares en un grupo de 20 pacientes con ELA en comparación con 10 controles. Utilizando biopsias de un músculo vestigial, el ancóneo, realizaremos un estudio morfológico de la NMJ, que incluye histoquímica de rutina, estudios inmunohistoquímicos para las principales proteínas de la NMJ y complejos inmunes de IgG y estudio de microscopía electrónica. El número de receptores de acetilcolina por placa terminal se determinará mediante la unión de alfa-bungarotoxina radiomarcada. Los niveles de expresión de Nogo-A se determinarán en muestras de músculo mediante transferencia Western. La transmisión sináptica en NMJ individuales también se estudiará ex vivo. Registraremos el potencial de membrana a lo largo del tiempo utilizando diferentes frecuencias de estimulación nerviosa y analizaremos las propiedades de los potenciales de placa terminal en miniatura (liberación espontánea de acetilcolina) y los potenciales de placa terminal después de la estimulación del nervio (liberación evocada de acetilcolina). Los resultados de este estudio estructural y funcional de la UNM en biopsia muscular se correlacionarán con EMG de superficie y datos clínicos.

Este estudio ayudará a identificar nuevos mecanismos involucrados en la fisiopatología de la ELA y posibles nuevos objetivos para futuros tratamientos.