Chimiothérapie suivie d'une perfusion de cellules DMF5 pour traiter le mélanome métastatique

Arrière-plan:

Lors d'essais antérieurs dans le service de chirurgie, un taux de réponse objective de 51 % a été observé chez des patients fortement prétraités atteints d'un mélanome métastatique subissant une thérapie adoptive de transfert de cellules utilisant un régime de préparation non myéloablatif suivi de l'administration de lymphocytes autologues réactifs aux tumeurs et d'un traitement ultérieur. avec de l'aldesleukine à haute dose.

Cependant, chez les patients atteints de mélanome métastatique subissant une métastasectomie, la récupération d'un nombre adéquat de lymphocytes T spécifiques de la tumeur à partir d'échantillons chirurgicaux est possible chez environ la moitié de tous les patients, limitant ainsi l'application de la thérapie de transfert cellulaire adoptive.

Des modèles murins réalisés dans le département de chirurgie ont démontré une régression de la tumeur solide chez des souris traitées avec des lymphocytes T allogéniques spécifiques de la tumeur combinés à un régime de pré-infusion lymphodéplétif.

Nous avons identifié une lignée cellulaire lymphocytaire spécifique d'une tumeur (DMF5) utilisée précédemment dans un protocole de transfert de cellules adoptives autologues qui était associée à une réponse clinique objective chez ce patient.

Lors de tests précliniques ultérieurs de cette population de lymphocytes, nous avons démontré une spécificité élevée contre les lignées cellulaires de mélanome HLA-A 0201 positives ainsi que contre l'antigène commun de différenciation des mélanocytes MART-1: 27-35. Nous avons élargi cette population de lymphocytes pour fournir jusqu'à 30 transferts cellulaires allogéniques individuels à des patients HLAA 0201 positifs atteints de mélanome métastatique.

Dans cet essai, nous voulons tester notre hypothèse selon laquelle une régression tumorale objective peut être obtenue avec le produit de lymphocytes T allogéniques DMF5 en utilisant un régime non myéloablatif suivi d'un transfert cellulaire et d'aldesleukine à haute dose.

Il convient de souligner que ce protocole est conçu pour tester si les lymphocytes allogéniques hautement réactifs au mélanome peuvent médier la régression du cancer. La lignée cellulaire DMF5 est un réactif limité uniquement disponible pour le traitement de jusqu'à 30 patients. Cependant, si ce traitement entraîne une régression du cancer, il représentera une étape importante dans notre développement d'une lignée cellulaire effectrice universelle conçue pour le récepteur des lymphocytes T allogéniques pour le traitement des patients atteints de cancer.

Objectifs:

Évaluer l'innocuité de l'administration du produit de cellules T allogéniques DMF5 chez les patients recevant le régime de conditionnement non myéloablatif et l'aldesleukine.

Pour déterminer si cette lignée cellulaire lymphocytaire allogénique spécifique de la tumeur, ci-après dénommée DMF5, perfusée en conjonction avec l'administration d'aldesleukine à haute dose peut entraîner une régression tumorale clinique objective chez les patients positifs HLA-A 0201 éligibles atteints de mélanome métastatique recevant un traitement non -régime préparatif de déplétion lymphoïde myéloablative.

Déterminer la survie in vivo des cellules infusées après le régime non myéloablatif, via l'analyse de la séquence de la région variable du récepteur des lymphocytes T ou la cytométrie en flux (FACS).

Admissibilité:

Les patients atteints de mélanome métastatique âgés de 18 ans ou plus, HLA-A 0201 positifs, ne disposent pas de cellules TIL autologues appropriées réactives aux tumeurs et sont capables de tolérer l'aldesleukine à forte dose.

Conception:

Les patients recevront un régime préparatoire non myéloablatif de déplétion lymphocytaire composé de cyclophosphamide (60 mg/kg/jour fois 2 jours intraveineux (IV)) et de fludarabine (25 mg/m2/jour IV fois 5 jours).

Les patients recevront un transfert adoptif par voie intraveineuse de la lignée cellulaire de lymphocytes réactifs à la tumeur DMF5 (après son expansion dans l'interleukine-2 et l'OKT3), suivi d'une dose élevée d'aldesleukine par voie intraveineuse (IV) (720 000 UI/kg/dose toutes les 8 heures jusqu'à 15 doses ).

Les patients subiront une évaluation complète de la tumeur avec un examen physique, une TDM du thorax, de l'abdomen et du bassin et une évaluation en laboratoire clinique quatre à six semaines après le traitement, puis une fois par mois pendant environ 3 à 4 mois ou jusqu'à ce que les critères de l'étude soient remplis. L'étude sera menée selon une conception optimale de phase I/II. Le protocole se déroulera selon une conception d'escalade de dose de phase 1, avec trois cohortes. Si un seul patient présentait une toxicité limitant la dose à un niveau de dose particulier, trois patients supplémentaires seraient traités à cette dose pour confirmer que pas plus de 1/6 patients ont un DLT avant de passer au niveau supérieur suivant. Si un niveau avec 2 DLT ou plus chez 3 à 6 patients a été identifié, trois patients supplémentaires seront inscrits à la dose la plus faible suivante, pour un total de 6, afin de caractériser davantage l'innocuité de la dose maximale tolérée avant de commencer la partie phase II. Si une toxicité limitant la dose survient dans la première cohorte, cette cohorte sera étendue à 6 patients. Si 2 DLT sont rencontrés dans cette cohorte, l'étude sera terminée.

Une fois la DMT déterminée, l'étude passerait alors à la phase II et, initialement, 9 patients au total recevront le traitement à la dose maximale tolérée. Le plan utilisera une conception de phase II optimale en deux étapes de Simon. Si 0 des 9 patients présente une réponse clinique, aucun autre patient ne sera inscrit, mais si 1 ou plusieurs des 9 premiers patients évaluables inscrits ont une réponse clinique, l'accumulation se poursuivra jusqu'à ce qu'un total de 30 patients évaluables aient été inscrits.

Cette conception a la capacité de distinguer un taux de réponse de 5 % (p0 = 0,05) à partir d'un taux de réponse de 25 % (p1=0,25), avec 10% de probabilité d'"accepter" à tort l'approche de thérapie cellulaire DMF5 (alpha=0,10), et 10 % de probabilité de rejeter à tort cette stratégie comme si elle était d'une qualité inacceptable (bêta = 0,10). Cette conception a également une probabilité de 63 % d'arrêter tôt (chez 9 patients) si le taux de réponse réel est de 5 %.