Chemioterapia, a następnie infuzja komórek DMF5 w leczeniu przerzutowego czerniaka

Tło:

W poprzednich badaniach w Oddziale Chirurgii zaobserwowano 51-procentowy odsetek obiektywnych odpowiedzi u intensywnie leczonych wcześniej pacjentów z czerniakiem z przerzutami, poddawanych terapii adoptywnego transferu komórek z wykorzystaniem niemieloablacyjnego schematu preparatywnego, po którym podawano autologiczne limfocyty reagujące na nowotwór, a następnie leczenie z dużą dawką aldesleukiny.

Jednak u pacjentów z przerzutowym czerniakiem poddawanych metastazektomii odzyskanie odpowiedniej liczby limfocytów T swoistych dla nowotworu z próbek chirurgicznych jest możliwe u około połowy wszystkich pacjentów, co ogranicza zastosowanie terapii adopcyjnego transferu komórek.

Modele mysie przeprowadzone w Oddziale Chirurgii wykazały regresję guza litego u myszy leczonych allogenicznymi limfocytami T specyficznymi dla nowotworu w połączeniu ze schematem limfodeplecji przed infuzją.

Zidentyfikowaliśmy linię komórkową limfocytów specyficznych dla nowotworu (DMF5) używaną wcześniej w autologicznym protokole transferu komórek adoptywnych, która była związana z obiektywną odpowiedzią kliniczną u tego pacjenta.

W kolejnych badaniach przedklinicznych tej populacji limfocytów wykazaliśmy wysoką specyficzność wobec linii komórkowych czerniaka HLA-A 0201 dodatnich, jak również wspólnego wspólnego antygenu różnicowania melanocytów MART-1:27-35. Rozszerzyliśmy tę populację limfocytów, aby zapewnić do 30 indywidualnych transferów komórek allogenicznych pacjentom z dodatnim wynikiem HLAA 0201 z przerzutowym czerniakiem.

W tej próbie chcemy przetestować naszą hipotezę, że obiektywną regresję guza można osiągnąć za pomocą allogenicznego produktu komórek T DMF5, stosując schemat niemieloablacyjny, a następnie transfer komórek i aldesleukinę w dużych dawkach.

Należy podkreślić, że ten protokół ma na celu sprawdzenie, czy allogeniczne limfocyty o wysokiej reaktywności czerniaka mogą pośredniczyć w regresji nowotworu. Linia komórkowa DMF5 jest ograniczonym odczynnikiem dostępnym tylko do leczenia do 30 pacjentów. Jednakże, jeśli to leczenie doprowadzi do regresji raka, będzie stanowić ważny krok w naszym opracowaniu uniwersalnej linii komórek efektorowych z allogenicznym receptorem komórek T do leczenia pacjentów z rakiem.

Cele:

Ocena bezpieczeństwa podawania allogenicznego produktu komórek T DMF5 pacjentom otrzymującym schemat kondycjonowania bez mieloablacji i aldesleukiny.

W celu ustalenia, czy ta allogeniczna linia komórkowa limfocytów swoistych dla nowotworu, zwana dalej DMF5, podawana w infuzji w połączeniu z podawaniem dużych dawek aldesleukiny może spowodować obiektywną kliniczną regresję nowotworu u kwalifikujących się pacjentów HLA-A 0201-dodatnich z czerniakiem z przerzutami, otrzymujących nie - mieloablacyjny schemat zubażania limfoidów.

Aby określić przeżywalność in vivo komórek poddanych infuzji po schemacie niemieloablacyjnym, poprzez analizę sekwencji regionu zmiennego receptora limfocytów T lub cytometrii przepływowej (FACS).

Uprawnienia:

Pacjenci z czerniakiem z przerzutami, którzy mają co najmniej 18 lat, HLA-A 0201 dodatni, nie mają dostępnych autologicznych komórek TIL reaktywnych wobec nowotworu i są w stanie tolerować duże dawki aldesleukiny.

Projekt:

Pacjenci będą otrzymywać niemieloablacyjny schemat zubożenia limfocytów składający się z cyklofosfamidu (60 mg/kg/dzień razy 2 dni dożylnie (iv.)) i fludarabiny (25 mg/m2/dzień IV razy 5 dni).

Pacjenci otrzymają dożylny adopcyjny transfer linii komórkowej reaktywnych limfocytów nowotworowych DMF5 (po jej namnażaniu w interleukinie-2 i OKT3), a następnie aldesleukinę dożylną (iv.) w dużych dawkach (720 000 j.m./kg mc./dawkę co 8 godzin przez maksymalnie 15 dawek) ).

Pacjenci zostaną poddani pełnej ocenie guza z badaniem fizykalnym, tomografią komputerową klatki piersiowej, jamy brzusznej i miednicy oraz kliniczną oceną laboratoryjną cztery do sześciu tygodni po leczeniu, a następnie co miesiąc przez około 3 do 4 miesięcy lub do czasu spełnienia kryteriów wyłączenia z badania. Badanie zostanie przeprowadzone przy użyciu optymalnego projektu fazy I/II. Protokół będzie przebiegał w fazie 1 projektu zwiększania dawki, z trzema kohortami. Jeśli pojedynczy pacjent doświadczy toksyczności ograniczającej dawkę przy określonym poziomie dawki, trzech kolejnych pacjentów będzie leczonych tą dawką, aby potwierdzić, że nie więcej niż 1/6 pacjentów ma DLT przed przejściem do następnego wyższego poziomu. Jeśli poziom z 2 lub więcej DLT został zidentyfikowany u 3-6 pacjentów, trzech dodatkowych pacjentów zostanie naliczonych przy następnej najniższej dawce, w sumie 6, w celu dalszego scharakteryzowania bezpieczeństwa maksymalnej tolerowanej dawki przed rozpoczęciem część II etapu. Jeśli w pierwszej kohorcie wystąpi toksyczność ograniczająca dawkę, ta kohorta zostanie rozszerzona do 6 pacjentów. Jeśli w tej kohorcie wystąpią 2 DLT, badanie zostanie zakończone.

Po ustaleniu MTD badanie przejdzie następnie do fazy II i początkowo łącznie 9 pacjentów otrzyma terapię w maksymalnej tolerowanej dawce. Plan będzie wykorzystywał dwuetapowy optymalny projekt fazy II Simona. Jeśli u 0 z 9 pacjentów wystąpi odpowiedź kliniczna, to żadni kolejni pacjenci nie zostaną włączeni, ale jeśli odpowiedź kliniczna wystąpi u 1 lub więcej z pierwszych 9 pacjentów kwalifikujących się do oceny, naliczanie będzie kontynuowane do momentu zapisania łącznie 30 pacjentów podlegających ocenie.

Ten projekt ma możliwość rozróżnienia 5% wskaźnika odpowiedzi (p0=0,05) od 25% wskaźnika odpowiedzi (p1=0,25), z 10% prawdopodobieństwem fałszywego „zaakceptowania” podejścia do terapii komórkowej DMF5 (alfa=0,10), oraz 10% prawdopodobieństwo błędnego odrzucenia tej strategii, tak jakby była niedopuszczalnie słaba (beta=0,10). Ten projekt ma również 63% prawdopodobieństwo wcześniejszego zatrzymania (przy 9 pacjentach), jeśli prawdziwy wskaźnik odpowiedzi wynosi 5%.