Chemoterapie následovaná infuzí buněk DMF5 k léčbě metastatického melanomu

Pozadí:

V předchozích studiích na chirurgickém oddělení byla pozorována 51procentní míra objektivní odpovědi u intenzivně předléčených pacientů s metastatickým melanomem, kteří podstoupili adoptivní buněčnou transferovou terapii s použitím nemyeloablativního preparativního režimu s následným podáním autologních nádorově reaktivních lymfocytů a následnou léčbou. s vysokými dávkami aldesleukinu.

U pacientů s metastazujícím melanomem podstupujících metastazektomii je však možné získat adekvátní počet nádorově specifických T lymfocytů z chirurgických vzorků přibližně u poloviny všech pacientů, což omezuje aplikaci adoptivní terapie přenosem buněk.

Myší modely provedené v chirurgickém oddělení prokázaly regresi solidního nádoru u myší léčených alogenními T-buňkami specifickými pro nádor v kombinaci s režimem předinfuze lymfodepletace.

Identifikovali jsme nádorově specifickou lymfocytární buněčnou linii (DMF5) používanou dříve v protokolu autologního adoptivního přenosu buněk, která byla u tohoto pacienta spojena s objektivní klinickou odpovědí.

V následném preklinickém testování této populace lymfocytů jsme prokázali vysokou specificitu proti HLA-A 0201 pozitivním melanomovým buněčným liniím a také společnému sdílenému melanocytovému diferenciačnímu antigenu MART-1:27-35. Rozšířili jsme tuto populaci lymfocytů, abychom poskytli až 30 individuálních alogenních přenosů buněk pacientům pozitivním na HLAA 0201 s metastatickým melanomem.

V této studii chceme otestovat naši hypotézu, že objektivní regrese nádoru lze dosáhnout pomocí alogenního produktu T-buněk DMF5 za použití nemyeloablativního režimu následovaného přenosem buněk a vysokou dávkou aldesleukinu.

Je třeba zdůraznit, že tento protokol je navržen tak, aby otestoval, zda alogenní lymfocyty vysoce reaktivní na melanom mohou zprostředkovat regresi rakoviny. Buněčná linie DMF5 je omezené činidlo dostupné pouze pro léčbu až 30 pacientů. Pokud však tato léčba povede k regresi rakoviny, bude to představovat důležitý krok v našem vývoji univerzální efektorové buněčné linie upravené receptorem T-buněk pro léčbu pacientů s rakovinou.

Cíle:

Vyhodnotit bezpečnost podávání alogenního produktu T-buněk DMF5 u pacientů léčených nemyeloablativním přípravným režimem a aldesleukinem.

K určení, zda tato alogenní nádorově specifická lymfocytární buněčná linie, dále označovaná jako DMF5, podávaná infuzí ve spojení s podáváním vysokých dávek aldesleukinu může vést k objektivní klinické regresi nádoru u vhodných HLA-A 0201 pozitivních pacientů s metastatickým melanomem, kteří dostali - přípravný režim s myeloablativní lymfoidní deplecí.

Stanovení in vivo přežití buněk infundovaných po nemyeloablativním režimu pomocí analýzy sekvence variabilní oblasti receptoru T buněk nebo průtokové cytometrie (FACS).

Způsobilost:

Pacienti s metastatickým melanomem, kteří jsou starší nebo rovni 18 let, HLA-A 0201 pozitivní, nemají k dispozici vhodné autologní nádorově reaktivní TIL buňky a jsou schopni tolerovat vysoké dávky aldesleukinu.

Design:

Pacienti budou dostávat nemyeloablativní preparativní režim s deplecí lymfocytů sestávající z cyklofosfamidu (60 mg/kg/den krát 2 dny intravenózně (IV)) a fludarabinu (25 mg/m2/den IV krát 5 dnů).

Pacienti dostanou intravenózní adoptivní transfer nádorové reaktivní lymfocytární buněčné linie DMF5 (po jeho expanzi v interleukinu-2 a OKT3) následovaný vysokou dávkou intravenózního (IV) aldesleukinu (720 000 IU/kg/dávka každých 8 hodin po dobu až 15 dávek ).

Pacienti podstoupí kompletní hodnocení nádoru s fyzikálním vyšetřením, CT hrudníku, břicha a pánve a klinickým laboratorním hodnocením čtyři až šest týdnů po léčbě a poté měsíčně po dobu přibližně 3 až 4 měsíců nebo dokud nebudou splněna kritéria mimo studii. Studie bude provedena s použitím optimálního návrhu fáze I/II. Protokol bude pokračovat v návrhu fáze 1 eskalace dávky se třemi kohortami. Pokud by u jednoho pacienta došlo k toxicitě omezující dávku při určité hladině dávky, byli by touto dávkou léčeni další tři pacienti, aby se potvrdilo, že ne více než 1/6 pacientů má DLT před pokračováním na další vyšší hladinu. Pokud byla identifikována hladina se 2 nebo více DLT u 3–6 pacientů, přibudou tři další pacienti s další nejnižší dávkou, celkem 6, aby se dále charakterizovala bezpečnost maximální tolerované dávky před zahájením léčby. část fáze II. Pokud se toxicita omezující dávku objeví v první kohortě, bude tato kohorta rozšířena na 6 pacientů. Pokud se v této kohortě vyskytnou 2 DLT, studie bude ukončena.

Jakmile byla stanovena MTD, studie by pak pokračovala k části fáze II a zpočátku bude 9 pacientům podávána terapie v maximální tolerované dávce. Plán bude využívat Simonův dvoustupňový optimální návrh fáze II. Pokud 0 z 9 pacientů zaznamená klinickou odpověď, pak nebudou zařazeni žádní další pacienti, ale pokud 1 nebo více z prvních 9 zařazených hodnotitelných pacientů má klinickou odpověď, bude načítání pokračovat, dokud nebude zařazeno celkem 30 hodnotitelných pacientů.

Tento design má schopnost rozlišit 5% míru odezvy (p0=0,05) od 25% míry odezvy (p1=0,25), s 10% pravděpodobností falešného „přijetí“ přístupu buněčné terapie DMF5 (alfa=0,10), a 10% pravděpodobnost nesprávného vyřazení této strategie, jako by byla nepřijatelně špatná (beta=0,10). Tento design má také 63% pravděpodobnost předčasného ukončení (u 9 pacientů), pokud je skutečná míra odpovědi 5%.