Chemotherapie gevolgd door infusie van DMF5-cellen om gemetastaseerd melanoom te behandelen

Achtergrond:

In eerdere onderzoeken in de afdeling Chirurgie is een objectief responspercentage van 51 procent waargenomen bij zwaar voorbehandelde patiënten met gemetastaseerd melanoom die adoptieve celoverdrachtstherapie ondergingen met behulp van een niet-myeloablatief preparatief regime gevolgd door toediening van autologe tumorreactieve lymfocyten en daaropvolgende behandeling met een hoge dosis aldesleukine.

Bij patiënten met gemetastaseerd melanoom die metastasectomie ondergaan, is herstel van voldoende aantallen tumorspecifieke T-lymfocyten uit chirurgische monsters mogelijk bij ongeveer de helft van alle patiënten, waardoor de toepassing van adoptieve celoverdrachtstherapie wordt beperkt.

Murine-modellen uitgevoerd in de Surgery Branch hebben solide tumorregressie aangetoond bij muizen die werden behandeld met allogene tumorspecifieke T-cellen in combinatie met een pre-infusie-regime voor lymfodepletie.

We hebben een tumorspecifieke lymfocytencellijn (DMF5) geïdentificeerd die eerder werd gebruikt in een protocol voor autologe adoptieve celoverdracht en die werd geassocieerd met een objectieve klinische respons bij die patiënt.

Bij daaropvolgende preklinische tests van deze lymfocytenpopulatie hebben we een hoge specificiteit aangetoond tegen HLA-A 0201-positieve melanoomcellijnen en tegen het gemeenschappelijk gedeelde melanocytdifferentiatieantigeen MART-1:27-35. We hebben deze lymfocytenpopulatie uitgebreid om tot 30 individuele allogene celoverdrachten te bieden aan HLAA 0201-positieve patiënten met gemetastaseerd melanoom.

In deze studie willen we onze hypothese testen dat objectieve tumorregressie kan worden bereikt met het DMF5 allogene T-celproduct met behulp van een niet-myeloablatief regime gevolgd door celoverdracht en een hoge dosis aldesleukine.

Benadrukt moet worden dat dit protocol is ontworpen om te testen of zeer melanoom-reactieve allogene lymfocyten kankerregressie kunnen mediëren. De DMF5-cellijn is een beperkt reagens dat alleen beschikbaar is voor de behandeling van maximaal 30 patiënten. Als deze behandeling echter resulteert in regressie van kanker, zal dit een belangrijke stap zijn in onze ontwikkeling van een door allogene T-celreceptor ontworpen universele effectorcellijn voor de behandeling van patiënten met kanker.

Doelstellingen:

Evalueren van de veiligheid van de toediening van het allogene T-celproduct DMF5 bij patiënten die het niet-myeloablatieve conditioneringsregime en aldesleukin krijgen.

Om te bepalen of deze allogene tumorspecifieke lymfocytencellijn, hierna DMF5 genoemd, geïnfundeerd in combinatie met de toediening van een hoge dosis aldesleukine, kan leiden tot objectieve klinische tumorregressie bij in aanmerking komende HLA-A 0201-positieve patiënten met gemetastaseerd melanoom die een niet -myeloablatief lymfoïde depletie preparatief regime.

Om de in vivo overleving van de geïnfuseerde cellen te bepalen volgens het niet-myeloablatieve regime, via analyse van de sequentie van het variabele gebied van de T-celreceptor of flowcytometrie (FACS).

Geschiktheid:

Patiënten met gemetastaseerd melanoom die ouder zijn dan of gelijk zijn aan 18 jaar, HLA-A 0201-positief zijn, geen geschikte autologe tumorreactieve TIL-cellen beschikbaar hebben en een hoge dosis aldesleukine kunnen verdragen.

Ontwerp:

Patiënten zullen een niet-myeloablatief lymfocyten depletie preparatief regime krijgen dat bestaat uit cyclofosfamide (60 mg/kg/dag maal 2 dagen intraveneus (IV)) en fludarabine (25 mg/m2/dag IV maal 5 dagen).

Patiënten krijgen een intraveneuze adoptieve transfer van de tumorreactieve lymfocytencellijn DMF5 (na expansie in interleukine-2 en OKT3) gevolgd door een hoge dosis intraveneus (IV) aldesleukine (720.000 IE/kg/dosis elke 8 uur gedurende maximaal 15 doses). ).

Patiënten ondergaan een volledige evaluatie van de tumor met lichamelijk onderzoek, CT van de borstkas, buik en bekken en klinische laboratoriumevaluatie vier tot zes weken na de behandeling en vervolgens maandelijks gedurende ongeveer 3 tot 4 maanden of totdat aan de criteria buiten het onderzoek is voldaan. De studie zal worden uitgevoerd met een Fase I/II optimaal ontwerp. Het protocol zal doorgaan in een fase 1-dosisescalatieontwerp, met drie cohorten. Mocht een enkele patiënt een dosisbeperkende toxiciteit ervaren bij een bepaald dosisniveau, dan zouden nog drie patiënten met die dosis worden behandeld om te bevestigen dat niet meer dan 1/6 patiënten een DLT hebben voordat wordt overgegaan naar het eerstvolgende hogere niveau. Als een niveau met 2 of meer DLT's bij 3-6 patiënten is geïdentificeerd, zullen drie extra patiënten worden opgebouwd met de eerstvolgende laagste dosis, voor een totaal van 6, om de veiligheid van de maximaal getolereerde dosis verder te karakteriseren voorafgaand aan het starten het fase II-gedeelte. Indien in het eerste cohort een dosisbeperkende toxiciteit optreedt, wordt dat cohort uitgebreid tot 6 patiënten. Als er in dit cohort 2 DLT's worden aangetroffen, wordt het onderzoek beëindigd.

Zodra de MTD is bepaald, gaat het onderzoek verder naar het fase II-gedeelte en aanvankelijk zullen in totaal 9 patiënten de therapie toegediend krijgen in de maximaal getolereerde dosis. Het plan maakt gebruik van een Simon tweetraps optimaal fase II-ontwerp. Als 0 van de 9 patiënten een klinische respons ervaart, worden er geen nieuwe patiënten meer ingeschreven, maar als 1 of meer van de eerste 9 evalueerbare patiënten die zijn ingeschreven een klinische respons hebben, wordt de opbouw voortgezet tot er in totaal 30 evalueerbare patiënten zijn ingeschreven.

Dit ontwerp heeft de mogelijkheid om een ​​responspercentage van 5% te onderscheiden (p0=0,05) van een responspercentage van 25% (p1=0,25), met een kans van 10% om ten onrechte de DMF5-celtherapiebenadering te "accepteren" (alfa=0,10), en 10% waarschijnlijkheid dat deze strategie ten onrechte wordt verworpen alsof deze onaanvaardbaar slecht is (bèta=0,10). Dit ontwerp heeft ook een kans van 63% om vroegtijdig te stoppen (bij 9 patiënten) als het werkelijke responspercentage 5% is.