Химиотерапия с последующей инфузией клеток DMF5 для лечения метастатической меланомы

Фон:

В предыдущих исследованиях в отделении хирургии 51-процентный показатель объективного ответа наблюдался у предварительно пролеченных пациентов с метастатической меланомой, получавших адоптивную клеточную терапию с использованием немиелоаблативного подготовительного режима с последующим введением аутологичных опухоле-реактивных лимфоцитов и последующим лечением. с высокими дозами альдеслейкина.

Однако у пациентов с метастатической меланомой, перенесших метастазэктомию, выделение достаточного количества опухолеспецифических Т-лимфоцитов из хирургических образцов возможно примерно у половины всех пациентов, что ограничивает применение адоптивной терапии переносом клеток.

Модели на мышах, проведенные в Хирургическом отделении, продемонстрировали регрессию солидной опухоли у мышей, получавших аллогенные опухолеспецифические Т-клетки в сочетании с преинфузионным лимфодеплетирующим режимом.

Мы идентифицировали опухолеспецифическую клеточную линию лимфоцитов (DMF5), использовавшуюся ранее в протоколе аутологичного адоптивного переноса клеток, которая была связана с объективным клиническим ответом у этого пациента.

В последующем доклиническом тестировании этой популяции лимфоцитов мы продемонстрировали высокую специфичность в отношении HLA-A 0201-позитивных клеточных линий меланомы, а также в отношении общего общего антигена дифференцировки меланоцитов MART-1:27-35. Мы расширили эту популяцию лимфоцитов, чтобы обеспечить до 30 индивидуальных аллогенных переносов клеток HLAA 0201-положительным пациентам с метастатической меланомой.

В этом испытании мы хотим проверить нашу гипотезу о том, что объективная регрессия опухоли может быть достигнута с помощью аллогенного Т-клеточного продукта DMF5 с использованием немиелоаблативного режима с последующим переносом клеток и высокими дозами альдеслейкина.

Следует подчеркнуть, что этот протокол предназначен для проверки того, могут ли аллогенные лимфоциты с высокой меланомной реактивностью опосредовать регрессию рака. Линия клеток DMF5 представляет собой ограниченный реагент, доступный только для лечения не более 30 пациентов. Однако, если это лечение приведет к регрессии рака, это станет важным шагом в нашей разработке универсальной эффекторной клеточной линии с аллогенными Т-клеточными рецепторами для лечения пациентов с раком.

Цели:

Оценить безопасность введения аллогенного Т-клеточного продукта DMF5 пациентам, получающим немиелоаблативную схему кондиционирования и альдеслейкин.

Чтобы определить, может ли эта аллогенная опухолеспецифическая клеточная линия лимфоцитов, далее именуемая DMF5, инфузия в сочетании с введением высоких доз альдеслейкина привести к объективной клинической регрессии опухоли у подходящих HLA-A 0201 положительных пациентов с метастатической меланомой, получающих -миелоаблативная лимфоидно-истощающая подготовительная схема.

Для определения выживаемости инфузированных клеток in vivo после немиелоаблативного режима с помощью анализа последовательности вариабельной области Т-клеточного рецептора или проточной цитометрии (FACS).

Право на участие:

Пациенты с метастатической меланомой в возрасте старше 18 лет, положительные по HLA-A 0201, не имеют подходящих аутологичных опухоле-реактивных клеток TIL и могут переносить высокие дозы альдеслейкина.

Дизайн:

Пациенты будут получать немиелоаблативную препаративную схему, истощающую лимфоциты, состоящую из циклофосфамида (60 мг/кг/день 2 раза в день внутривенно (в/в)) и флударабина (25 мг/м2/день в/в 5 дней).

Пациенты будут получать внутривенный адоптивный перенос клеточной линии опухолевых лимфоцитов DMF5 (после их экспансии в интерлейкин-2 и ОКТ3) с последующим внутривенным (в/в) введением высоких доз альдеслейкина (720 000 МЕ/кг/доза каждые 8 ​​часов до 15 доз). ).

Пациенты будут проходить полную оценку опухоли с физическим осмотром, КТ грудной клетки, брюшной полости и таза и клиническим лабораторным обследованием через четыре-шесть недель после лечения, а затем ежемесячно в течение примерно 3-4 месяцев или до тех пор, пока не будут соблюдены критерии вне исследования. Исследование будет проводиться с использованием оптимального дизайна Фазы I/II. Протокол будет продолжаться в соответствии с планом повышения дозы фазы 1 с тремя когортами. Если у одного пациента возникает токсичность, ограничивающая дозу, при определенном уровне дозы, еще трое пациентов будут лечиться этой дозой, чтобы подтвердить, что не более чем у 1/6 пациентов есть DLT, прежде чем перейти к следующему более высокому уровню. Если был выявлен уровень с 2 или более DLT у 3-6 пациентов, три дополнительных пациента будут начислены на следующую наименьшую дозу, всего 6, чтобы дополнительно охарактеризовать безопасность максимально переносимой дозы перед началом. часть II фазы. Если дозолимитирующая токсичность возникает в первой группе, эта группа будет расширена до 6 пациентов. Если в этой когорте встречаются 2 DLT, исследование будет прекращено.

После того, как MTD будет определен, исследование затем перейдет к части фазы II, и первоначально 9 пациентам будет назначена терапия в максимально переносимой дозе. План будет использовать двухэтапный оптимальный проект фазы II Саймона. Если у 0 из 9 пациентов наблюдается клинический ответ, то дальнейшие пациенты не будут зачислены, но если 1 или более из первых 9 включенных в исследование пациентов имеют клинический ответ, то набор будет продолжаться до тех пор, пока в общей сложности не будет зачислено 30 пациентов, подлежащих оценке.

Этот дизайн имеет возможность отличить 5% -ную частоту ответов (p0 = 0,05). от 25% ответивших (p1=0,25), с 10% вероятностью ложного «принятия» подхода к клеточной терапии DMF5 (альфа = 0,10), и 10% вероятность ошибочного отказа от этой стратегии, как если бы она была неприемлемо плохой (бета = 0,10). Этот дизайн также имеет 63% вероятность ранней остановки (у 9 пациентов), если истинная частота ответа составляет 5%.