전이성 흑색종을 치료하기 위한 화학요법 후 DMF5 세포 주입

배경:

Surgery Branch의 이전 시험에서, 비골수절제 예비 요법을 사용하여 입양 세포 이전 요법을 받고 자가 종양 반응성 림프구 투여 및 후속 치료를 받는 전이성 흑색종 환자에서 사전 치료를 많이 받은 환자에서 51%의 객관적 반응률이 관찰되었습니다. 고용량 알데스류킨.

그러나 전이 절제술을 받는 전이성 흑색종 환자의 경우 전체 환자의 약 절반에서 수술 검체에서 적절한 수의 종양 특이적 T 림프구를 회수할 수 있으므로 입양 세포 전달 요법의 적용이 제한됩니다.

Surgery Branch에서 수행된 뮤린 모델은 사전 주입 림프구 고갈 요법과 결합된 동종이계 종양 특이적 T 세포로 치료된 마우스에서 고형 종양 퇴행을 입증했습니다.

우리는 이전에 해당 환자의 객관적인 임상 반응과 관련된 자가 입양 세포 전달 프로토콜에서 사용된 종양 특이적 림프구 세포주(DMF5)를 확인했습니다.

이 림프구 집단에 대한 후속 전임상 테스트에서 우리는 HLA-A 0201 양성 흑색종 세포주와 일반적인 공유 멜라닌 세포 분화 항원 MART-1:27-35에 대해 높은 특이성을 입증했습니다. 우리는 전이성 흑색종을 가진 HLAA 0201 양성 환자에게 최대 30개의 개별 동종이계 세포 이식을 제공하기 위해 이 림프구 집단을 확장했습니다.

이 실험에서 우리는 DMF5 동종이계 T 세포 제품으로 객관적인 종양 퇴행이 달성될 수 있다는 우리의 가설을 테스트하고자 합니다. 비골수파괴 요법에 이어 세포 이전 및 고용량 알데스류킨을 사용합니다.

이 프로토콜은 흑색종 반응성이 높은 동종 림프구가 암 퇴행을 중재할 수 있는지 여부를 테스트하도록 설계되었다는 점을 강조해야 합니다. DMF5 세포주는 최대 30명의 환자 치료에만 사용할 수 있는 제한된 시약입니다. 그러나 이 치료법이 암 퇴행을 초래한다면 암 환자 치료를 위한 동종이계 T 세포 수용체 조작 범용 이펙터 세포주의 개발에서 중요한 단계가 될 것입니다.

목표:

비-골수파괴 컨디셔닝 요법 및 알데스류킨을 받는 환자에서 DMF5 동종이계 T-세포 제품 투여의 안전성을 평가하기 위함.

고용량 알데스루킨 투여와 함께 주입되는 이 동종이계 종양 특이적 림프구 세포주(이하 DMF5라고 함)가 HLA-A 0201 양성 적격 전이성 흑색종 환자에서 객관적인 임상적 종양 퇴행을 초래할 수 있는지 여부를 결정하기 위해 -골수파괴림프구 고갈 준비 요법.

T 세포 수용체 또는 유동 세포측정법(FACS)의 가변 영역의 서열 분석을 통해 비골수파괴 요법 후 주입된 세포의 생체내 생존을 결정하기 위해.

적임:

18세 이상이고 HLA-A 0201 양성인 전이성 흑색종 환자는 적합한 자가 종양 반응성 TIL 세포가 없으며 고용량 알데스류킨을 견딜 수 있습니다.

설계:

환자는 시클로포스파미드(60mg/kg/일 x 2일 정맥 주사(IV)) 및 플루다라빈(25mg/m2/일 IV x 5일)으로 구성된 비골수파괴 림프구 고갈 준비 연대를 받게 됩니다.

환자는 종양 반응성 림프구 세포주 DMF5(인터류킨-2 및 OKT3에서 확장된 후)의 정맥 내 입양 전송을 받은 후 고용량 알데스류킨(IV) 알데스류킨(최대 15회 용량 동안 8시간마다 720,000 IU/kg/용량)을 투여받게 됩니다. ).

환자는 치료 후 4~6주 후에 신체 검사, 흉부, 복부 및 골반의 CT 및 임상 실험실 평가를 통해 종양에 대한 완전한 평가를 받게 되며, 이후 약 3~4개월 동안 또는 연구 외 기준이 충족될 때까지 매월 실시됩니다. 이 연구는 Phase I/II 최적 설계를 사용하여 수행될 것입니다. 이 프로토콜은 3개의 코호트와 함께 1단계 용량 증량 설계로 진행됩니다. 한 명의 환자가 특정 용량 수준에서 용량 제한 독성을 경험하는 경우, 다음으로 더 높은 수준으로 진행하기 전에 1/6 이하의 환자가 DLT를 가지고 있는지 확인하기 위해 3명의 추가 환자가 해당 용량으로 치료됩니다. 3-6명의 환자에서 2개 이상의 DLT가 있는 수준이 확인된 경우, 시작하기 전에 최대 내약 용량의 안전성을 추가로 특성화하기 위해 총 6명에 대해 다음으로 낮은 용량에서 3명의 추가 환자가 발생합니다. 2단계 부분. 첫 번째 코호트에서 용량 제한 독성이 발생하면 해당 코호트는 6명의 환자로 확장됩니다. 이 코호트에서 2개의 DLT가 발견되면 연구가 종료됩니다.

MTD가 결정되면 연구는 2상 부분으로 진행되며 처음에는 총 9명의 환자에게 최대 내약 용량으로 요법을 투여합니다. 이 계획은 Simon 2단계 최적의 2단계 설계를 활용할 것입니다. 9명의 환자 중 0명이 임상 반응을 경험하면 추가 환자가 등록되지 않지만 등록된 처음 9명의 평가 가능한 환자 중 1명 이상이 임상 반응을 보이는 경우 누적은 총 30명의 평가 가능한 환자가 등록될 때까지 계속됩니다.

이 설계는 5% 응답률(p0=0.05)을 구별하는 기능이 있습니다. 25% 응답률(p1=0.25)에서, DMF5 세포 치료 접근법(알파=0.10)을 잘못 "수용"할 확률이 10%인 경우, 그리고 이 전략이 용납할 수 없을 정도로 불량한 것처럼 잘못 폐기할 10% 확률(베타=0.10). 이 설계는 또한 실제 응답률이 5%인 경우 조기(9명의 환자에서) 중단할 확률이 63%입니다.