Étude sur l'efficacité de la polyarthrite rhumatoïde sous-cutanée à doses répétées

Critère d'intégration:

Un sujet ne pourra être inclus dans cette étude que si tous les critères suivants s'appliquent :

1. Sujets masculins ou féminins âgés de 18 à 75 ans inclus.

2. Un sujet féminin est éligible pour participer si elle est de:

   1. Potentiel de non-procréation défini comme les femmes pré-ménopausées avec une ligature des trompes documentée ou une hystérectomie ; ou post-ménopausique définie comme 12 mois d'aménorrhée spontanée [dans les cas douteux, un échantillon de sang contenant simultanément de l'hormone folliculo-stimulante (FSH) > 40 mUI/ml et de l'œstradiol < 40 pg/ml (<140 pmol/L) est une confirmation]. Les femmes sous traitement hormonal substitutif (THS) et dont le statut ménopausique est incertain devront utiliser l'une des méthodes de contraception de la section 8.1.1 si elles souhaitent poursuivre leur THS pendant l'étude. Sinon, ils doivent interrompre le THS pour permettre la confirmation du statut post-ménopausique avant l'inscription à l'étude. Pour la plupart des formes de THS, au moins 2 à 4 semaines s'écouleront entre l'arrêt du traitement et le prélèvement sanguin ; cet intervalle dépend du type et de la posologie du THS. Après confirmation de leur statut post-ménopausique, elles peuvent reprendre l'utilisation du THS pendant l'étude sans utiliser de méthode contraceptive.
   2. Potentiel de procréation et accepte d'utiliser l'une des méthodes de contraception énumérées à la section 8.1.1 pendant une période de temps appropriée pour minimiser suffisamment le risque de grossesse à ce stade. Les sujets féminins doivent accepter d'utiliser la contraception pendant au moins deux semaines avant le dosage et pendant au moins 60 jours après la dernière dose.
3. Les sujets masculins doivent accepter d'utiliser l'une des méthodes de contraception énumérées à la section 8.1.2. Ce critère doit être suivi depuis la première dose du médicament à l'étude jusqu'à au moins 60 jours après la dernière dose d'otelixizumab ou deux mois après l'adalimumab (cohorte 6 uniquement).
4. Indice de masse corporelle compris entre 18,5 et 35 kg/m^2 inclus
5. Capable de donner un consentement éclairé écrit, ce qui inclut le respect des exigences et des restrictions énumérées dans le formulaire de consentement et désireux et capable de suivre les procédures décrites dans le protocole.
6. Un ECG à 12 dérivations lors du dépistage préalable à l'étude mesuré en triple exemplaire, qui, de l'avis du chercheur principal ou du médecin désigné, ne présente aucune anomalie susceptible de compromettre la sécurité dans cette étude. QTcB < 450 ms ; ou QTc < 480 msec chez les sujets avec bloc de branche.
7. Aucune maladie significative et/ou active dans aucun système corporel. Les exemples de maladies importantes comprennent, sans toutefois s'y limiter : la maladie coronarienne, l'insuffisance cardiaque congestive, l'hypertension non maîtrisée, l'emphysème, les troubles épileptiques, les maladies infectieuses chroniques ( p. ex. , infection rénale chronique, infection pulmonaire chronique avec bronchectasie, tuberculose (TB) ou tuberculose latente , hépatite B et C).
8. Le sujet a un diagnostic de PR selon les critères révisés de 1987 de l'American College of Rheumatology
9. Le sujet teste positif pour le facteur rhumatoïde
10. Le sujet n'a pas reçu auparavant d'otelixizumab ou tout autre anticorps monoclonal anti-CD3, par exemple, OKT3 (muromonab ou Orthoclone), ChAglyCD3 ou hOKT3γ1 (ala ala), et est prêt à s'abstenir d'utiliser un tel anticorps pendant 2 ans après le dernier dose du médicament à l'étude à moins d'être invité à participer à d'éventuelles études futures avec l'otelixizumab.
11. S'il prend du méthotrexate, le patient doit avoir pris du méthotrexate pendant au moins 12 semaines et avoir reçu une dose stable de méthotrexate (7,5 à 25 mg/semaine) pendant au moins quatre semaines avant l'administration et être prêt à continuer à prendre cette dose jusqu'à ce que jour 28 de l'étude, sauf si un changement est nécessaire pour la gestion clinique de l'activité ou de la sécurité de la maladie.
12. Si la sulfasalazine est prise, le patient doit avoir pris de la sulfasalazine pendant au moins 12 semaines et avoir reçu une dose stable conformément aux directives de traitement locales pendant au moins quatre semaines avant le dosage et être prêt à continuer à prendre cette dose jusqu'au 28e jour de la l'étude à moins qu'un changement ne soit nécessaire pour la gestion clinique de l'activité ou de la sécurité de la maladie.
13. Si le léflunomide est pris, le patient doit avoir reçu ce DMARD pendant au moins six mois avant l'administration d'otelixizumab et la dose de DMARD a été stable dans les directives de traitement locales pendant quatre semaines avant l'administration du médicament à l'étude et être prêt à rester à cette dose jusqu'au jour 28 de l'étude, sauf si un changement est nécessaire pour la gestion clinique de l'activité ou de la sécurité de la maladie.
14. Les patients sous glucocorticoïdes, par ex. prednisolone (≤ 10 mg/jour), doit suivre un schéma posologique stable pendant au moins quatre semaines avant l'administration et accepter de continuer à prendre cette dose jusqu'au jour 28 de l'étude.
15. L'utilisation de PRN est acceptable pour les AINS et les inhibiteurs de la COX-2 dans le cadre des directives de traitement locales. L'utilisation chronique d'inhibiteurs AINS/COX-2 n'est pas autorisée.
16. Le sujet est séropositif pour EBV avec <10 000 copies d'ADN EBV pour 106 lymphocytes (qPCR) ou séronégatif sans preuve d'exposition récente à EBV (EBV IgM négatif et aucun symptôme clinique suggérant une infection aiguë)
17. Le sujet n'a pas de malignité actuelle ou antérieure, autre que le cancer de la peau non mélanome (le sujet doit avoir eu moins de 5 occurrences de cancer de la peau non mélanome, et la dernière occurrence ne doit pas avoir eu lieu dans les 3 mois suivant l'entrée à l'étude).

Critère d'exclusion:

Un sujet ne sera pas éligible pour être inclus dans cette étude si l'un des critères suivants s'applique :

1. Sujets ayant des antécédents d'implication systémique significative secondaire à la PR (par exemple, vascularite, fibrose pulmonaire ou syndrome de Felty)
2. Un résultat positif à l'antigène de surface de l'hépatite B avant l'étude ou un résultat positif aux anticorps de l'hépatite C dans les 3 mois suivant le dépistage ; antécédents actuels ou chroniques de maladie du foie.
3. Le sujet a un test de dépistage de drogue/alcool positif avant l'étude. Une liste minimale de drogues qui seront examinées comprend les amphétamines, les barbituriques, la cocaïne, les opiacés, les cannabinoïdes et les benzodiazépines.
4. Un test positif pour les anticorps anti-VIH ou les facteurs de risque qui prédisposent à l'infection par le VIH.
5. Un test positif pour la syphilis selon les directives locales.

6. Antécédents de consommation régulière d'alcool dans les 6 mois suivant l'étude définis comme :

   • un apport hebdomadaire moyen supérieur à 21 unités ou un apport quotidien moyen supérieur à 3 unités (hommes), ou défini comme un apport hebdomadaire moyen supérieur à 14 unités ou un apport quotidien moyen supérieur à 2 unités (femmes). Une unité équivaut à une demi-pinte (220 ml) de bière ou à 1 mesure (25 ml) de spiritueux ou à 1 verre (125 ml) de vin.

7. Le sujet a participé à un essai clinique et a reçu un produit expérimental dans la période suivante avant le premier jour d'administration de l'étude en cours : 30 jours, cinq demi-vies ou deux fois la durée de l'effet biologique du produit expérimental ( selon la durée la plus longue) ou envisagez de prendre un médicament expérimental dans les six mois suivant la dernière dose du médicament à l'étude

8. Le sujet reçoit actuellement ou a reçu une thérapie biologique anti-rhumatismale dans les périodes spécifiées suivantes avant l'administration :

   Dans les quatre semaines :

   • Glucocorticoïde sauf s'il est administré à des doses équivalentes à <= 10 mg de prednisolone/jour
   • Intramusculaire. ou i.v. corticostéroïdes
   • Vaccins vivants/atténués
   • Ciclosporine
   • Étanercept
   • Anakinra

   Dans les huit semaines :

   • Infliximab
   • Rituximab
   • Abatacept
9. Exposition antérieure ou actuelle à des thérapies antirhumatismales biologiques appauvrissant les cellules, y compris des composés expérimentaux (par ex. anti-CD11a, anti-CD-20, anti-CD22, anti-BLyS/BAFF, anti-CD3, anti-CD5, anti-CD52).
10. Exposition antérieure ou actuelle à l'adalimumab.
11. Exposition à plus de quatre nouvelles entités chimiques dans les 12 mois précédant le premier jour de dosage.
12. Antécédents de sensibilité à l'un des médicaments à l'étude, ou à leurs composants, ou antécédents d'allergie médicamenteuse ou autre qui, de l'avis de l'investigateur ou de GSK Medical Monitor, contre-indique leur participation.
13. Lorsque la participation à l'étude entraînerait un don de sang ou de produits sanguins de plus de 600 ml sur une période de 56 jours.
14. Femmes enceintes déterminées par un test hCG positif (sérum ou urine) lors du dépistage ou avant le dosage, ou femmes allaitantes.
15. Le sujet a reçu une immunisation avec un vaccin dans les quatre semaines précédant la première dose du médicament à l'étude ou a besoin d'un vaccin dans les 30 jours suivant la dernière dose du médicament à l'étude.
16. Un nombre de lymphocytes CD4+ en dehors de la plage de (0,53 - 1,76 × 10^9)/L lors du dépistage.
17. Le sujet a eu une infection systémique importante au cours des 6 semaines précédant la première dose du médicament à l'étude (par exemple, une infection nécessitant une hospitalisation, une intervention chirurgicale majeure ou des antibiotiques IV pour être résolue ); d'autres infections, p.
18. Le sujet a reçu une cure d'antibiotiques oraux dans les 2 semaines suivant l'administration du premier jour.
19. Antécédents d'infection récurrente ou chronique.
20. Le sujet a subi une splénectomie.

21. Les sujets avec une radiographie pulmonaire de dépistage suggérant une tuberculose sans documentation d'un traitement antituberculeux adéquat seront exclus.

    Le dépistage de l'infection tuberculeuse latente par injection intradermique de tuberculine (par exemple, le test de Mantoux ou équivalent) doit être effectué conformément aux directives locales. Les résultats du test cutané à la tuberculine doivent être évalués selon les critères applicables aux sujets immunodéprimés. Les sujets avec un test tuberculinique cutané positif doivent être exclus si l'investigateur juge que le patient présente un risque d'infection tuberculeuse latente). La cohorte 6 doit subir un dépistage radiographique avec CXR, ceci est facultatif selon les directives locales pour toutes les autres cohortes.

22. Le sujet a subi une intervention chirurgicale majeure dans les 8 semaines précédant la signature du formulaire de consentement, ou prévoit de subir une telle intervention chirurgicale dans les 3 mois suivant la dernière dose du médicament à l'étude.
23. PCR positive pour le virus JC plasma/globules blancs (JCV) (dans l'un ou l'autre des compartiments)
24. Le sujet a une condition ou une situation qui, de l'avis de l'investigateur, est susceptible d'empêcher ou de refuser au sujet de participer aux procédures de l'étude ou de terminer toutes les évaluations prévues.
25. Prédisposition à la maladie thromboembolique ou événement thromboembolique (excluant superficiel) au cours des 12 derniers mois.

26. A une maladie cardiovasculaire et/ou cérébrovasculaire cliniquement significative, y compris, mais sans s'y limiter :

    • Antécédents d'accident vasculaire cérébral ou d'accident ischémique transitoire
    • Maladie coronarienne active instable au cours des 6 derniers mois
    • Infarctus du myocarde documenté dans l'année précédant le dépistage
    • Toute chirurgie cardiaque, y compris l'angioplastie coronarienne transluminale percutanée,

    greffe de pontage artériel dans l'année précédant le dépistage

    • Une angine instable
    • Arythmie cliniquement significative ou valvulopathie au cours de l'année précédente
    • Insuffisance cardiaque congestive avec symptômes de classe II à IV de la New York Heart Association. La classe I est acceptable.
    • Hypertension non traitée avec une pression systolique supérieure à 160 mmHg et/ou une pression diastolique supérieure à 95 mmHg.
27. Le sujet a des valeurs de laboratoire anormales cliniquement significatives pendant la période de dépistage, autres que celles dues à la PR. Les valeurs anormales sont autorisées si, après un nouveau test, l'anomalie a été résolue
28. Les tests de la fonction hépatique ne doivent pas être en dehors de la plage : aspartate aminotransférase (AST) et alanine aminotransférase (ALT) < 2x la limite supérieure de la normale (LSN) ; phosphatase alcaline et bilirubine ≤ 1,5x LSN (la bilirubine isolée > 1,5x LSN est acceptable si la bilirubine est fractionnée et la bilirubine directe < 35%).