Исследование эффективности повторного введения дозы при подкожном ревматоидном артрите

Критерии включения:

Субъект будет иметь право на включение в это исследование, только если применимы все следующие критерии:

1. Субъекты мужского или женского пола в возрасте от 18 до 75 лет включительно.

2. Женщина-субъект имеет право участвовать, если она:

   1. Недетородный потенциал определяется как женщины в пременопаузе с документально подтвержденной перевязкой маточных труб или гистерэктомией; или постменопауза, определяемая как 12 месяцев спонтанной аменореи [в сомнительных случаях образец крови с одновременным определением уровня фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) > 40 мМЕ/мл и эстрадиола <40 пг/мл (<140 пмоль/л) является подтверждением]. Женщины, получающие заместительную гормональную терапию (ЗГТ) и чей менопаузальный статус вызывает сомнения, должны будут использовать один из методов контрацепции, описанных в Разделе 8.1.1, если они хотят продолжить прием ЗГТ во время исследования. В противном случае они должны прекратить ЗГТ, чтобы подтвердить постменопаузальный статус до включения в исследование. Для большинства форм ЗГТ между прекращением терапии и забором крови должно пройти не менее 2-4 недель; этот интервал зависит от типа и дозировки ЗГТ. После подтверждения их постменопаузального статуса они могут возобновить использование ЗГТ во время исследования без использования метода контрацепции.
   2. детородного возраста и соглашается использовать один из методов контрацепции, перечисленных в Разделе 8.1.1, в течение соответствующего периода времени, чтобы в достаточной степени минимизировать риск беременности в этот момент. Субъекты женского пола должны дать согласие на использование противозачаточных средств в течение как минимум двух недель до введения дозы и в течение как минимум 60 дней после последней дозы.
3. Субъекты мужского пола должны дать согласие на использование одного из методов контрацепции, перечисленных в Разделе 8.1.2. Этот критерий необходимо соблюдать с момента приема первой дозы исследуемого препарата и до истечения как минимум 60 дней после приема последней дозы отеликсизумаба или двух месяцев после приема адалимумаба (только когорта 6).
4. Индекс массы тела в пределах 18,5 - 35 кг/м^2 включительно
5. Способность дать письменное информированное согласие, которое включает соблюдение требований и ограничений, перечисленных в форме согласия, а также желание и возможность следовать процедурам, изложенным в протоколе.
6. ЭКГ в 12 отведениях при скрининге перед исследованием, измеренная в трех экземплярах, которая, по мнению главного исследователя или назначенного врача, не имеет отклонений, которые могут поставить под угрозу безопасность в этом исследовании. QTcB < 450 мс; или QTc < 480 мс у пациентов с блокадой ножки пучка Гиса.
7. Отсутствие значительного и/или активного заболевания в какой-либо системе организма. Примеры серьезных заболеваний включают, но не ограничиваются: ишемическую болезнь сердца, застойную сердечную недостаточность, неконтролируемую гипертензию, эмфизему, судорожный синдром, хроническое инфекционное заболевание (например, хроническую почечную инфекцию, хроническую инфекцию грудной клетки с бронхоэктазами, туберкулез (ТБ) или латентный туберкулез. гепатит В и С).
8. Субъект имеет диагноз РА в соответствии с пересмотренными критериями 1987 года Американского колледжа ревматологов.
9. Субъект дает положительный результат на ревматоидный фактор.
10. Субъект ранее не получал отеликсизумаб или любое другое моноклональное антитело к CD3, например, OKT3 (муромонаб или ортоклон), ChAglyCD3 или hOKT3γ1 (ала-ала), и готов воздерживаться от использования любого такого антитела в течение 2 лет после последнего дозу исследуемого препарата, если только его не пригласили для участия в возможных будущих исследованиях отеликсизумаба.
11. Если пациент принимает метотрексат, он должен принимать метотрексат в течение как минимум 12 недель и находиться на стабильной дозе метотрексата (7,5–25 мг/неделю) в течение как минимум четырех недель до дозирования и быть готовым оставаться на этой дозе до тех пор, пока 28-й день исследования, если не требуется изменений для клинического ведения активности заболевания или безопасности.
12. Если принимается сульфасалазин, пациент должен принимать сульфасалазин в течение не менее 12 недель и находиться на стабильной дозе в соответствии с местными рекомендациями по лечению в течение как минимум четырех недель до дозирования и быть готовым оставаться на этой дозе до 28-го дня лечения. исследования, если не требуются изменения для клинического ведения активности или безопасности заболевания.
13. Если лефлуномид принимается, пациент должен получать этот БПВП в течение по крайней мере шести месяцев до введения дозы отеликсизумаба, а доза БПВП должна быть стабильной в пределах местных рекомендаций по лечению в течение четырех недель до введения дозы исследуемого препарата, и он должен быть готов продолжать лечение. в этой дозе до 28-го дня исследования, если не требуется изменений для клинического ведения активности заболевания или безопасности.
14. Пациенты, принимающие глюкокортикоиды, т.е. преднизолон (≤10 мг/день), должен находиться на стабильном режиме дозирования в течение как минимум четырех недель до дозирования и быть готовым оставаться на этой дозе до 28-го дня исследования.
15. Использование PRN допустимо для НПВП и ингибиторов ЦОГ-2 в соответствии с местными рекомендациями по лечению. Хроническое применение ингибиторов НПВП/ЦОГ-2 не допускается.
16. Субъект является серопозитивным в отношении EBV с <10 ​​000 копий ДНК EBV на 106 лимфоцитов (колПЦР) или серонегативным без признаков недавнего воздействия EBV (отрицательный IgM EBV и отсутствие клинических симптомов, указывающих на острую инфекцию)
17. У субъекта нет текущего или предшествующего злокачественного новообразования, кроме немеланомного рака кожи (у субъекта должно быть менее 5 случаев немеланомного рака кожи, и последний случай не должен быть в течение 3 месяцев после включения в исследование).

Критерий исключения:

Субъект не будет допущен к включению в это исследование, если применим любой из следующих критериев:

1. Субъекты со значительным системным поражением в анамнезе, вторичным по отношению к РА (например, васкулит, легочный фиброз или синдром Фелти)
2. Положительный результат поверхностного антигена гепатита В перед исследованием или положительный результат на антитела к гепатиту С в течение 3 месяцев после скрининга; текущая или хроническая история заболевания печени.
3. Субъект имеет положительный тест на наркотики/алкоголь перед исследованием. Минимальный список наркотиков, которые будут проверены, включает амфетамины, барбитураты, кокаин, опиаты, каннабиноиды и бензодиазепины.
4. Положительный тест на антитела к ВИЧ или факторы риска, предрасполагающие к заражению ВИЧ.
5. Положительный тест на сифилис в соответствии с местными рекомендациями.

6. История регулярного употребления алкоголя в течение 6 месяцев исследования определяется как:

   • среднее недельное потребление более 21 единицы или среднесуточное потребление более 3 единиц (мужчины), или определенное как среднее недельное потребление более 14 единиц или среднесуточное потребление более 2 единиц (женщины). Одна единица эквивалентна половине пинты (220 мл) пива или 1 (25 мл) порции спиртных напитков или 1 стакану (125 мл) вина.

7. Субъект участвовал в клиническом испытании и получал исследуемый продукт в течение следующего периода времени до первого дня дозирования в текущем исследовании: 30 дней, пять периодов полувыведения или удвоенная продолжительность биологического эффекта исследуемого продукта ( в зависимости от того, что дольше) или планируете принимать любой исследуемый препарат в течение шести месяцев после последней дозы исследуемого препарата

8. Субъект в настоящее время получает или получал антиревматическую биологическую терапию в течение следующих указанных периодов до введения дозы:

   В течение четырех недель:

   • Глюкокортикоид, если его не назначать в дозах, эквивалентных <=10 мг преднизолона/день
   • Внутримышечно. или в.в. кортикостероиды
   • Живые/ослабленные вакцины
   • циклоспорин
   • Этанерцепт
   • Анакинра

   В течение восьми недель:

   • инфликсимаб
   • Ритуксимаб
   • Абатацепт
9. Предшествующее или текущее воздействие биологических антиревматических препаратов, разрушающих клетки, включая исследуемые соединения (например, анти-CD11a, анти-CD-20, анти-CD22, анти-BLyS/BAFF, анти-CD3, анти-CD5, анти-CD52).
10. Предыдущее или текущее воздействие адалимумаба.
11. Воздействие более четырех новых химических соединений в течение 12 месяцев до первого дня приема.
12. История чувствительности к любому из исследуемых препаратов или их компонентов или история лекарственной или другой аллергии, которая, по мнению исследователя или медицинского монитора GSK, противопоказана их участию.
13. Если участие в исследовании приведет к сдаче крови или продуктов крови в объеме более 600 мл в течение 56 дней.
14. Беременные женщины, как определено положительным тестом на ХГЧ (сыворотка или моча) при скрининге или до введения дозы, или кормящие женщины.
15. Субъект получил иммунизацию вакциной в течение четырех недель до первой дозы исследуемого препарата или нуждается в вакцине в течение 30 дней после последней дозы исследуемого препарата.
16. Количество лимфоцитов CD4+ вне диапазона (0,53–1,76 × 10^9)/л во время скрининга.
17. У субъекта была значительная системная инфекция в течение 6 недель до первой дозы исследуемого препарата (например, инфекция, требующая госпитализации, серьезной операции или внутривенного введения антибиотиков для устранения); другие инфекции, например, бронхит, синусит, локализованный целлюлит, кандидоз или инфекции мочевыводящих путей, должны оцениваться исследователем в каждом конкретном случае на предмет того, достаточно ли они серьезны, чтобы гарантировать исключение).
18. Субъект получил курс пероральных антибиотиков в течение 2 недель после первого дня приема.
19. История рецидивирующей или хронической инфекции.
20. У субъекта была спленэктомия.

21. Субъекты с скрининговой рентгенограммой грудной клетки, указывающей на ТБ, без документального подтверждения адекватного лечения ТБ, будут исключены.

    Скрининг на латентную туберкулезную инфекцию с помощью внутрикожной инъекции туберкулина (например, пробы Манту или ее эквивалента) следует проводить в соответствии с местными рекомендациями. Результаты туберкулиновой кожной пробы следует оценивать в соответствии с критериями для лиц с ослабленным иммунитетом. Субъекты с положительным кожным туберкулиновым тестом должны быть исключены, если исследователь считает, что пациент подвержен риску латентной туберкулезной инфекции). Когорта 6 должна пройти рентгенографический скрининг с рентгенографией, это необязательно в соответствии с местными рекомендациями для всех остальных когорт.

22. Субъект подвергался какой-либо серьезной хирургической процедуре в течение 8 недель до подписания формы согласия или планировал пройти любую такую ​​операцию в течение 3 месяцев после последней дозы исследуемого препарата.
23. Положительная ПЦР на вирус JC плазмы/лейкоцитов (JCV) (любое отделение)
24. У субъекта есть состояние или ситуация, которая, по мнению исследователя, может привести к тому, что субъект не сможет или не захочет участвовать в процедурах исследования или пройти все запланированные оценки.
25. Предрасположенность к тромбоэмболическим заболеваниям или тромбоэмболическим явлениям (за исключением поверхностных) в течение последних 12 месяцев.

26. Имеет клинически значимое сердечно-сосудистое и/или цереброваскулярное заболевание, включая, но не ограничиваясь:

    • Предыдущий анамнез инсульта или транзиторной ишемической атаки
    • Активная нестабильная ишемическая болезнь сердца в течение последних 6 мес.
    • Документально подтвержденный инфаркт миокарда за 1 год до скрининга
    • Любая операция на сердце, включая чрескожную транслюминальную коронарную ангиопластику, коронарную

    шунтирование артерии в течение года до скрининга

    • Нестабильная стенокардия
    • Клинически значимая аритмия или клапанный порок сердца в течение предыдущего года
    • Застойная сердечная недостаточность с симптомами класса II–IV по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации. I класс приемлем.
    • Нелеченная артериальная гипертензия с систолическим давлением более 160 мм рт.ст. и/или диастолическим давлением более 95 мм рт.ст.
27. Субъект имеет клинически значимые аномальные лабораторные показатели в течение периода скрининга, кроме тех, которые связаны с РА. Аномальные значения допускаются, если при повторном тестировании аномалия была устранена.
28. Функциональные пробы печени не должны выходить за пределы диапазона: аспартатаминотрансфераза (АСТ) и аланинаминотрансфераза (АЛТ) < 2-кратного верхнего предела нормы (ВГН); щелочная фосфатаза и билирубин ≤ 1,5x ULN (выделенный билирубин > 1,5x ULN приемлем, если билирубин фракционирован, а прямой билирубин <35%).